"ИСТОК" лидер СВЧ индустрии РОССИИ
Гипертермия -
в лечении больных с онкологическими заболеваниями современными установками серии
"Яхта"
Fryazino
Switch to Russian
Switch to English
 

 

Установки для терапии рака
"ЯХТА"

 

 

 


Технический отчет
по проекту МНТЦ
2221

 

Версия для печати

Итоговый технический отчет о выполнении работ по проекту
в период с 01 июня 2004 г. по 31 мая 2007 г.

ФГУП «НПП «Исток»
141190, Россия, г.Фрязино, ул. Вокзальная, д. 2А

 

Комплексные исследования эффекта усиления терморадиотерапии опухолей одновременным воздействием ионизирующего излучения и гипертермии, и разработка аппаратуры нового поколения


Содержание:

      1. Краткое описание Плана работ
      2. Методы измерения
      3. Результаты
      4. Заключение

1. Краткое описание Плана работ

Высокие показатели смертности от злокачественных новообразований и связанные с этим значительные социально-экономические потери позволяют обоснованно рассматривать борьбу со злокачественными новообразованиями как общемировую проблему первостепенной важности.
Несмотря на то, что в последние годы достигнут известный прогресс в выявлении злокачественных опухолей на ранней стадии их развития, а терапевтические возможности современных противоопухолевых воздействий неуклонно совершенствуются, результаты лечения онкологических больных до сих пор далеки от желаемых.
Поэтому для лечения многих злокачественных опухолей все чаще применяется комплексное лечение, т.е. последовательное или одновременное применение нескольких методов в расчете на синергетический эффект увеличения результатов противоопухолевого действия.
Несомненный интерес в этом плане представляет сочетание радио- и химиотерапии с модифицирующим фактором - гипертермией (нагревом опухоли до температур вплоть до 44°С и выше) [1,2,3].
Гипертермия, с одной стороны, существенно увеличивает чувствительность раковых клеток к ионизирующему облучению и ряду противоопухолевых лекарственных средств, а с другой - при температурах выше 43·С происходит и собственно тепловое необратимое повреждение раковых клеток [1,2,3]. Вследствие сочетания этих двух факторов среди различных методов повышения эффективности радио- и химиотерапии, разработанных к настоящему времени и применяемых в медицине, гипертермия является одним из наиболее перспективных модификаторов, особенно при лечении радиорезистентных опухолей [1,2,3,4].
Наиболее эффективным и потому, в основном, применяемым в клинической практике способом нагрева опухолевых тканей, является их облучение электромагнитными колебаниями ВЧ и СВЧ диапазона частот. Электромагнитные (ЭМ) колебания предпочтительны, по сравнению с другими физическими методами создания повышенной температуры в определенном объеме тела, благодаря поглощению электромагнитной энергии не только в поверхностных, но и в глубоко расположенных биологических тканях. Поэтому рост температуры на глубине тканей происходит не только за счет передачи тепла от поверхности во внутрь за счет теплопроводности, но и, в основном, вследствие преобразования энергии ЭМ волн в тепло непосредственно в каждой точке облучаемого объема. Это позволяет снять проблему тепловой перегрузки (ожогов) кожного покрова путем его охлаждения, и, в то же время, обеспечить создание гипертермического режима в опухолевых тканях на уровне 42-44°С.
При последовательном сочетании гипертермии и лучевой терапии эффективность последней увеличивается в среднем в 1,5 раза. Этот эффект подтвержден в многочисленных международных рандомизированных исследованиях, проведенных в Беларуси, России, США, Германии, Италии, Англии, Нидерландах, Франции и др. [4,5,6,7].
Полученные результаты достигнуты с применением существующих к настоящему времени техники и методики проведения гипертермии и лучевой терапии, допускающих только последовательное применение процедур облучения и нагрева. В то же время имеется информация, полученная в эксперименте, что при одновременном их проведении эффективность лучевой терапии повышается дополнительно в 2,5 – 4 раза [2,8].
Последние данные радиобиологии также подтверждают, что при одновременном воздействии радиации и нагрева (ОВРН) в клинической практике может быть получено существенное увеличение эффективности радиотерапии. Это утверждение основано на том факте, что гипоксические (с недостатком кислорода) раковые клетки, составляяющие ядро опухоли, слабо чувствительны к воздействию ионизирующей радиации. При умеренной гипертермии (около 40°С) кровоток в опухоли ускоряется, что, в свою очередь, сопровождается увеличением концентрации кислорода в опухолевых клетках [22] и, соответственно, увеличением чувствительности раковых клеток к воздействию ионизирующей радиации. Этот эффект исчезает при прекращении нагрева и уровень рО2 возвращается к своему первоначальному значению [13]. Соответственно, интенсивность радиационного повреждения клеток за счет кислородного эффекта оказывается максимальной при одновременном воздействии радиации и тепла [2,3,13].
Целесообразно в сочетании с ОВРН использовать режим гипертермии (после ОВРН) на уровне 43 - 44°С, ведущий к термическим летальным повреждениям опухолевых клеток и торможению репарации сублетальных радиационных повреждений [2,3]. Такой новый комбинированный режим терморадиотерапии позволит достичь максимального противоопухолевого эффекта и существенно сократить время всей процедуры.
В клинике метод одновременного воздействия радиации и нагрева аппаратурно обеспечен лишь для лечения онкологических заболеваний прямой кишки и в гинекологии при многочасовом воздействии гипертермии в условиях брахитерапии – непрерывной контактной низкоинтенсивной ионизирующей радиации [9,10]. Однако, особенности этой аппаратуры, апробированной в клинике, ограничивают область ее применения, позволяя облучать только вагинальные и ректальные злокачественные новообразования.
Делаются попытки распространить этот успешный опыт применения радиации в условиях гипертермии опухоли в наиболее широко применяемой дистанционной радиотерапии, использующей высокоинтенсивные потоки ионизирующей радиации в десятки Гр [11,12]. Однако, примененное в этих экспериментах гипертермическое оборудование, в том числе аппликаторы, с одной стороны, в силу своей чрезвычайной сложности, неприемлемо в широкой клинической практике, а, с другой стороны, использованная техника существенно снижает (более чем на 25 %) интенсивность радиации за счет радиационных потерь, вносимых излучающими ЭМ (или ультразвуковую) энергию аппликаторами и компенсирующими устройствами [ibid]. К тому же вносимые этими аппликаторами радиационные потери неоднородны по облучаемому ионизирующим облучением полю. Существенно, что примененный в [11, 12] тип аппликаторов принципиально не может быть улучшен с точки зрения вносимых радиационных потерь и их однородности.
Отсутствие применимого в широкой клинической практике гипертермического оборудования, допускающего одновременное дистанционное облучение опухоли жестким ионизирующим излучением и ее гипертермию, препятствует внедрению многообещающего метода ОВРН в клиническую практику. Это препятствие устранено выполнением Задачи 1 настоящего Проекта:

По Проекту МНТЦ 2221 в Задаче 1:

  • Разработаны простые и удобные в применении микроволновые микроволновые аппликаторы, через которые проводят облучение опухолей высокоэнергетической радиацией для локальной и региональной гипертермии поверхностных и глубоко расположенных опухолей. При этом аппликаторы не поглощают заметно ионизирующее излучение, не искажают однородность распределения радиации в облучаемом объеме, не должны вызывать заметной вторичной радиации и, наконец, выдерживают без разрушения длительное высокоэнергетическое ионизирующее излучение.
  • Создан источник питания для изучения особенностей ОВРН на грызунах.
  • Проведено экспериментальное исследование разработанных аппликаторов в условиях реальной высокоэнергетической радиации, создаваемой Х, гамма - лучами и электронами.
  • В качестве основы для разработки аппликаторов для гипертермии в режиме ОВРН использованы разработанные ФГУП «НПП «Исток» и применяющиеся в клинической практике аппликаторы типа CFMA [14,15,16], отличающиеся легкостью и удобством клинического применения, высокой эффективностью преобразования ЭМ энергии в тепло (КПД * 80%), высокой однородностью нагрева и, что особенно важно в рассматриваемом случае, принципиально допускающие разработку на их основе аппликаторов с малым и однородным по поверхности поглощением ионизирующей радиации. (Непосредственное применение аппликаторов КГМА (CFMA) для ОВРН невозможно, т.к. металлическое, сильно поглощающая гамма-излучение согласующее устройство аппликаторов КГМА находится в поле радиационного обучения опухоли).
  • Разработка гипертермических аппликаторов проведена для ОВРН на частоте 2450 МГц для радиобиологических исследований и на частоте 434 МГц для клинического применения в условиях жесткой, наиболее широко применяемой в клинике дистанционной ионизирующей радиации высокой интенсивности.
  • Для клинических аппликаторов проведены расчетные и экспериментальные работы по определению распределения плотности мощности ЭМ поля и энергии и дозы ионизирующего излучения в облучаемых на реакторе МИФИ [18,19] тканях с учетом возможного искажения поля ионизирующего излучения аппликаторами при одновременном воздействии полей обоих типов.
    Исследования аппликаторов в условиях воздействия ионизирующего излучения и испытания на радиационную стойкость осуществлены с помощью линейного резонансного ускорителя электронов РФЯЦ-ВНИИЭФ ЛУ-10-20 [17], который разрабатывался для радиационных исследований и отработки промышленных технологий, и поэтому имеет широкие возможности по выбору режимов облучения. Ускоритель электронов ЛУ-10-20 обеспечивает энергию ускоренных электронов до 7-9 МэВ, возможность регулировки мощности и геометрии пучка, позволяет в широком диапазоне изменять дозовые нагрузки на исследуемые объекты. Экспериментальные исследования характеристик электромагнитных полей в условиях жесткой радиации проведены специалистами ФГУП «НПП «Исток», МИФИ и РФЯЦ-ВНИИЭФ (г.Саров), специализирующимися в данном направлении [14,17].
  • Расчетные и экспериментальные исследования радиационных характеристик аппликаторов и создаваемых ими ЭМ полей проведены специалистами кафедры радиационной физики, биофизики и экологии МИФИ, специалистами ФГУП «НПП «Исток» и РФЯЦ-ВНИИЭФ, имеющими большой опыт работы в этих областях.
  • Проект МНТЦ 2221 обеспечил для специалистов-оборонщиков из МИФИ, ФГУП «НПП «Исток» и ВНИИЭФ возможность перенацелить свои усилия на решение мирных задач, а также облегчает их интеграцию в международное научное сообщество
  • Зарубежные специалисты из ведущих онкологических институтов Нидерландов, приняли участие в настоящем проекте совместно с российским коллективом в части обмена информацией, оценки технических отчетов, в проведении рабочих совещаний.


Результаты Проекта МНТЦ 2221 по Задаче 1:

Результаты выполнения работ по настоящему проекту создают условия для организации клинической апробации метода ОВРН и, в дальнейшем, его внедрения в клиническую практику.


Литература:


1.Александров Н.Н., Савченко Н.Е., Фрадкин С.З., Жаврид Э.А., 1980,
Применение гипертермии и гипергликемии в лечении злокачественных опухолей, “Медицина”, М.
2. Overgaard .Y.,1989, The current and potential role of HT in radiotherapy. Int. J. Rad. Oncol. Biology. Physics, v. 16, 538-549.;
3.Field, S.B., & Hand J.W., editors, 1990, An Introduction to the Practical Aspects of Clinical Hyperthermia, Taylor & Francis, London-New-York;
4. Vernon C., J. Hand, S. Field et al., 1996, Radiotherapy with and without hyperthermia in the treat ment of superficial localized breast cancer: results from five randomized control trials, Int. J. Radiation Oncology, Biology, Physics, v.35, No.4, 731-744.;
5. Van der Zee, J., Conzalez Conzalez, D., van Rhoon, G.C., et al. Comparison of radiotherapy alone with radiotherapy plus hyperthermia in locally advanced pelvic tumors. Lancet, 2000, v. 355, pp/ 1119-1125.
6. Van der Zee, J., Conzalez Conzalez, D., The Dutch Deep Hyperthermia Trial^ results in cervical cancer. Int. J. Hyperthermia, 2002, v. 18, pp. 1-12.
7. Мавричев А.С., 1996, Почечно-клеточный рак, Бел.ЦНМИ, Минск;
8. Horsmann M.R., Overgaard J., 1995, The influence of nicotinamid and hyperthermia on the radiation responce of tumor and normal tissues. Book of Abstracts, 15th Annual Meeting of ESHO, Wadham College, Oxford, UK. 3-6 September 1995, p.12;
9. Виноградов Л.И. и др. Патент РФ RU 2029575 приоритет 15.04.93 г.
10. Diederich C.J., Stauffer P.R., Khalil J.S. et al., 1996. Direct-coupled interstitial ultrasound applicators for simultaneous thermobrachytherapy: a feasibility Study, Int. J. Hyperthermia, v.12, No. 3, p.401-410;
11. Moros E.G., W.L. Straube, E.E. Klein et al., 1995, Clinical system for simultaneous external superficial microwave hyperthermia and Co-60 radiation, Int. J. of Hyperthermia, v.11, No, 1, 11-12;
12. Straube W.L., E.G. Moros et al., 1996, A US (ultrasound) System for Simultaneous US Hyperthermia and Photon Beam Irradiation, Int. Journ. Radiation Oncology, Biology, Physics, v.36, No.5, 1189-1200;
13. Horsmann, M. R., and Overgaard, J., 1997, Can mild hyperthermia improve tumor oxygenation? International Journal of Hyperthermia, 13, No. 2, p.p. 141-148;
14. Gelvich E.A., Kolmakov D.N., Mazokhin V.N. et al., 1992, Contact Flexible Microstrip Applicators (CFMA) for superficial and deep hyperthermia, COMAC-BME Hyperthermia Bulletin, 10, 66-72;
15.Gelvich, E.А., Mazokhin, V.N., Troshin, I.I., 1993, Contact Microstrip Applicators for Superficial. Deep and Whole-body Hyperthermia, “Microvave in Medicine 1993”, 2-nd International Scientific Meeting, 11-14, Oct., Rome, p.p. 71-74;
16. Gelvich E.A., Mazokhin V.N., IEEE transaction on BME, v.49, pp. 1015-1023, 2002;
17.Zavyalov N.V., Khokhlov Ju.A., Telnov A.V. et al. Elektron Linear Accelerator LU-10-20//XVIII Internanional Linac Conference, Compendium of Scientific Linacs.- Geneva.- 26-30aug.-1996.- p.159;
18.Крамер-Агеев Е.А. и др. Внутриреакторная дозиметрия. Практическое руководство. Энергоатоиздат, М.: 1985, 196с.;
19. Kramer-Ageev E.A. et.al. The Development of Radiation Dosimetry in MEPhI – In Proceedings of the 3-rd Japan-Russia Joint Symposium on Radiation Safety, Tokyo, 1995, p.159.
20. Жаврид Э.А., Осинский С.П., Фрадкин С.З., Гипертермия и гипергликемия в онкологии, Киев, Наукова думка, 1987, 255 стр.;
21. Osinsky S., Bubnovskaya L., Canusevich I., Pre-and post-treatment tumour energy charge and antitumour effect of local hyperthermia in vivo. Exp. Oncol., 1995, 17, 4, 287-290;
22. Vaupel P., 1994 Blood Flow, Oxigenation and Bioenergetic Status of Tumours, Ernst Schering Research Foundation , Berlin.
23. Ярмоненко С.П., Коноплянников А.Г., Вайнсон А.А., Клиническая радиобиология, М., “Медицина”, 1992, 317 стр.
24. Gelvich E.A., Klimanov V.A., Kramer-Ageev E.A., Mazokhin V.N., Int. J. of Hyperthermia, v.22, pp. 343-352, 2006


2. Аппаратура и методы измерения

Измерения распределения ЭМ поля излучаемого аппликатором по облучаемой зоне проводились зондовым методом на специально разработанной установке (рис.1).



Рис. 1. Блок схема измерений распределения электрической составляющей СВЧ ЭМ поля, создаваемого аппликатором в фантоме биообъекта
1. Генератор СВЧ Г4-76А; 2.Ответвитель однонаправленный; 3. Ваттметр М3-45;
4. Датчик поля РеМ3.043.007; 5. Кронштейн (держатель датчика поля);
6. Подвижная планка; 7. Цифровой вольтметр; 8. Ванна; 9. Имитатор биообъекта
(0,9% раствора соли NaCl); 10. Исследуемый аппликатор

Высокоомный измерительный зонд с полупроводниковым детектором (датчиком поля) перемещается в исследуемой зоне облучения внутри жидкого имитатора биообъекта, расположенного перед испытываемой антенной-аппликатором.
Результаты измерения распределения относительной величины плотности электромагнитной энергии в плоскости, перпендикулярной оси аппликатора, определяют зону эффективного нагрева, создаваемого аппликатором в плоскости, перпендикулярной оси аппликатора, на глубине 5 – 10 мм от поверхности фантома. Результаты типовых измерений приведены на рис.2.
Полученные параметры аппликатора позволяют определить объем, в котором происходит эффективный нагрев опухолей при их облучении. Измерение КСВН и частотных характеристик аппликаторов, нагруженных нагреваемым биообъектом, производилась по стандартной методике.
Измерение воздействия гамма-излучения на резонатор антенны и материалы аппликатора проводилось на реакторе МИФИ. Резонатор помещался в колодец – хранилище отработанного ядерного топлива реактора ИРТ МИФИ. Колодец заполнен водой. Отработавшие элементы ядерного топлива (ТВС) расположены по кругу вокруг сухого вертикального канала с внутренним диаметром 80 мм, в который помещался для облучения микрополосковый резонатор.


Рис. 2. Усредненное на основе экспериментальных данных распределение по плоскости, перпендикулярной оси аппликатора, относительной величины квадрата тангенциальной компоненты электрического поля аппликатора с диаметром апертуры 30 мм.

Гамма спектр излучателей (137СS – 0,662 МэВ, и 134СS – 0,4 – 0,8 МэВ) измерялся с помощью Ge полупроводникового детектора. Распределение экспозиционных доз по вертикали канала измерялось стеклянными алюмофосфатными ТЛД. Максимальная мощность дозы была 1,45 Р/с. Вариация дозы вдоль образца была менее 3,5 %. В качестве критериев воздействия гамма - излучения на резонатор служили изменения его резонансной частоты, входное КСВН и его механическая прочность.
Все опыты на животных осуществлялись в соответствии с требованиями регионального Комитета по этике работы с подопытными животными. В работе использованы крысы-самки (разводка ИЭПОР НАНУ, масса тела 200-250 г) с перевитой под кожу карциномой Герена (размер опухоли 0.7-1.2 мм3). Животные содержатся в пластиковых клетках с деревянными гранулами без пыли, имеют свободный доступ к воде и содержатся на стандартной диете). В каждом «терапевтическом» и «исследовательском» экспериментах в каждой группе животных было от 3 до 5 крыс, каждый эксперимент повторялся дважды.
Проведено тестирование аппарата для создания локальной гипертермии, работающего на частоте 434 МГц (выходная мощность 0,1-18 Вт), применены сконструированные в рамках проекта новые радиорезистентные контактные миниатюрные аппликаторы размером 16х18 мм. Температуру измеряли с помощью полупроводниковых датчиков температуры, конструктивно выполненных в виде иглы (диаметр 0,7 мм). Датчики вводили в опухоль и позиционировали их всегда перпендикулярно линейно поляризованному электрическому полю аппликатора. Температура измерялась в различных точках опухоли: под опухолью, в центре опухоли и на периферии, обращенной к аппликатору. Температуру измеряли каждые 5 мин при выключенном генераторе. Температура в опухоли поддерживалась путем изменения мощности аппарата (ручное управление).
Объем опухоли измерялся 5 раз в неделю. Противоопухолевая эффективность терморадиотерапии оценивалась по следующим критериям: торможение роста опухоли (%), продолжительность роста опухоли (время достижения опухолью размера 25 см3), продолжительность задержки роста опухоли (различие между временем роста в опыте и контроле, дни), количество случаев полной регресии опухоли (%), число излеченных животных – животные с полной регрессией опухоли без рецидива на протяжении 120 дней после регрессии (%).
Реакцию кожи над опухолью производили с помощью модифицированной системы оценки острой реакции кожи на облучение Catterall et al., (1971): 0 – нет видимой реакции, 1,0 – слабая эритема, 2,0 – умеренная эритема, 3,0 – сильная эритема, 4,0 – первые признаки повреждения эпидермиса, 5,0 – выраженная влажная десквамация (менее, чем половина поля облучения), 6,0 – сильная десквамация (более, чем половина поля облучения), 7,0 – полное повреждение кожи в поле облучения.
Облучение опухоли производили с помощью рентгеновского аппарата РУМ-17 (Россия) при напряжении 190 кВ, токе 10 мА, фильтре 0.5 мм Cu + 1.0 мм Al (показатель поглощенной дозы – 1.23 Гр/мин). Дозы облучения 5, 10, 15 и 20 Гр. Облучение было однократное, осуществлялось на 7-8-й день после перевивки, когда объем опухоли составлял 0,8-1,0 см3.
Применен также аппарат РОКУС-АМ (Со60, гамма - излучение, показатель поглощенной дозы – 0,83 Гр/мин).
Применена следующая схема опыта: нагрев опухоли до достижения 43,0°С под ложем опухоли (в среднем через 15-20 мин), после чего начиналось облучение, продолжительность которого зависит от величин поглощенной дозы и суммарной дозы на опухоль (диапазон значений 8-16 мин для рентгеновского и 12-24 мин для гамма - излучения), после окончания облучения нагрев продолжался на протяжении времени, необходимом для достижения общей продолжительности гипертермии в 60 мин.
Следующий режим был использован в качестве контроля: облучение (рентгеновское или гамма - излучение) и через 1,5 час локальная гипертермия (43°C, 60 мин).
31Р и 1Н ЯМР спектры перхлорных экстрактов ткани (опухоль, мышца) регистрировали на спектрометре Mercury-300BB (Varian, США), используя 5-мм кюветы. 31Р ЯМР спектры получали при 121,46 MHz, 1Н ЯМР спектры – при 300,04 MHz,
С целью выявления повреждений ДНК опухолевых клеток определяли скорость раскручивания двойной цепи ДНК флюорометрическим методом Birnbоim и Jevcak, который является правомочным для оценки количества однонитевых разрывов ДНК.

3.Результаты

В соответствии с Планом работ по Задаче 1 Проекта 2221 за отчетный период были проведены следующие исследования и работы:

  • Скомпонованы, отлажены и запущены в эксплуатацию измерительные стенды, необходимые для разработки аппликаторов для радиобиологических исследований (на частоте 2450 МГц) и для клинических применений (на частоту 434 МГц) (п. 1.1);
  • Разработаны рупорные аппликаторы для проведения радиобиологических исследований, работающие на частоте 2450 МГц (п.1.1.2);
  • Разработаны микрополосковые схемы возбуждения антенн аппликаторов для клинических применений, работающих на частоте 434 МГц;
  • Разработаны 4 типоразмера оригинальных микрополосковых ЭМ аппликаторов, работающих на частоте 434 МГц и обеспечивающих возможность одновременного нагрева и ионизирующего облучения опухоли. Измерены их электродинамические характеристики (п.1.2);
  • Проведены измерения распределения плотности ЭМ излучения, создаваемого разработанными аппликаторами в нагреваемом объеме фантомов биологических тканей;
  • Теоретически изучены и экспериментально исследованы (совместно с МИФИ) радиационные характеристики разработанных аппликаторов;
  • Проведено (совместно с МИФИ) теоретическое исследование степени влияния разработанных гипертермических аппликаторов на величину и распределение дозы ионизирующего излучения в облучаемых тканях в зависимости от энергии фотонов. По результатам исследований опубликована статья в International Journal of Hyperthermia (Gelvich E.A., Klimanov V.A., Kramer-Ageev E.A., Mazokhin V.N., Int. J. of Hyperthermia, v.22, pp. 343-352, 2006) и сделан доклад на научной конференции в МИФИ (п.1.2.1);
  • Проведены (совместно с МИФИ) испытания физического аналога антенны разрабатываемых клинических аппликаторов и материалов входящих в них элементов на радиационную стойкость при дозах облучения до 17 кГр. (п.1.2.2);
  • Проведена модернизация линейного ускорителя электронов ЛУ-10-20, обеспечившая однородное облучение поверхности (1.3);
  • Проведено испытание разработанных аппликаторов в условиях жесткого радиационного облучения, в том числе на радиационную стойкость;
  • Разработаны методические указания по эксплуатации созданных аппликаторов, которым предварительно присвоено название КГМА-ОВРН (в английской транскрипции – CFMA-SRH).
    В соответствии с Планом работ по Задаче 4 Проекта 2221 за отчетный период были проведены следующие исследования и работы:
  • Проведен цикл работ по наладке генератора СВЧ, работающего на частоте 434 МГц (выходная мощность 0,1-18 Вт), и радиоустойчивых миниатюрных аппликаторов в условиях эксперимента in vivo: крысы с перевивной опухолью.
  • Выполнена работа по совмещению аппарата для гипертермии с рентгеновским аппаратом РУМ-17 и аппаратом РОКУС-АМ (гамма - излучение): прололжительность нагрева 45-60 мин (430С под ложем опухоли), облучение начиналось на 15-25-й мин гипертермического воздействия. Применена однократная доза облучения - 10, 15 и 20 Гр (показатель поглощенной дозы – 1,23 Гр/мин для аппарата РУМ-17 и 0,83 Гр/мин для аппарата РОКУС). После окончания облучения нагрев продолжался еще 20-25 мин.
  • Проведены эксперименты по определению противоопухолевой эффективности одновременного облучения и локального нагрева опухоли.
  • Проведены опыты по определению противоопухолевой активности одновременного нагрева и облучения опухоли, карцинома Герена, режимы нагрева – 41° и 43°С, через 1-1.5 час после облучения, нагрев длился час.
  • Проведены опыты по определению уровня биоэнергетического статуса опухоли после воздействий, а также повреждений ДНК опухолевых клеток.
  • Проведены опыты по определению реакции кожи над опухолью и мышцы, окружающей опухоль, в условиях одновременного применения облучения и локальной гипертермии.
  • Проведены опыты по оценке терапевтического выигрыша при одновременном применении облучения и локальной гипертермии.

Проведенные исследования, разработки и работы обеспечили выполнение всех пунктов Рабочего Плана, предусмотренных Задачей 1 и Задачей 4 и отражены в настоящем отчете.

1.1. Разработка аппликатора для радиобиологических исследований на частоту 2450 МГц.

Проведены монтаж и отладка измерительных стендов, необходимых для разработки аппликатора, работающего на частоте 2450 МГц.
При выборе конструкции аппликатора принимались во внимание следующие основные факторы:

  • – необходимость облучения зон диаметром около 10 – 15 мм.
  • – неконтактность конструкции;
  • – частотный диапазон 2540 МГц;
  • – равномерность распределения энергии в зоне облучения.
Проведенные расчеты показали, что для обеспечения зон облучения малых диаметров наиболее приемлемой является конструкция рупорного аппликатора резонансного типа. Проведены его расчеты и макетирование.
Разработанный аппликатор (рис.3) является дистанционным (неконтактным).
Он представляет собой отрезок цилиндрического резонатора с плавным коническим переходом на коаксиальную линию, заканчивающуюся коаксиальным разъемом.
Рис. 3. Рупорный аппликатор резонансного типа
1 – рупор; 2 – коаксиальная линия; 3 – разъем; 4 – крышка;
5 – пластины емкостного зазора; 6 – ленточный трансформатор;
7 – согласующий элемент; 8 – корпус.

В торцевой части аппликатора расположены пластины, образующие емкостной зазор, который является источником излучения электромагнитного поля.
Оптимальное расстояние аппликатор-биообъект составляет примерно 0,5 – 1 см. Рабочий диапазон частот аппликатора составляет 2450±49 МГц. Коэффициент стоячей волны аппликатора – не более 1,8 в рабочем диапазоне частот при оптимальном расстоянии до биообъекта. Волновое сопротивление аппликатора – 50 Ом; сечение коаксиального разъема -16/6,95 мм. Диаметр апертуры аппликатора равен 30 мм.
Открытый, излучающий ЭМ поле, конец аппликатора защищен фторопластовой крышкой. Риска на крышке служит указателем направления ввода металлических температурных датчиков в биообъект: датчики устанавливаются вдоль риски. При этом датчики ориентированы перпендикулярно вектору электрического поля излучения, что обеспечивает отсутствие нагрева датчика температуры СВЧ-полем.
Общий вид разработанных аппликаторов представлен на рис. 4.

Рис. 4. Внешний вид рупорного аппликатора:
слева – полностью собранный аппликатор; в центре – вид спереди
без фторопластовой крышки; справа – вид со стороны СВЧ разъема.

1.2. Разработка аппликаторов для клинического применения на частоту 434 МГц для глубокой локальной гипертермии.

Отладка измерительных стендов. Расчет, конструирование, экспериментальное макетирование и исследование и изготовление согласующих устройств клинических аппликаторов (434 МГц).

Скомпонованы, настроены и запущены в эксплуатацию:
  • измерительный стенд для измерения комплексных характеристик и коэффициента стоячей волны двухполюсников (аппликаторов);
  • стенд для измерения электромагнитных полей, создаваемых аппликатором в жидкостном имитаторе биообъекта (1 % раствор соли NaCl).
  • стенд для измерения характеристик полосковых линий на основе материала ФФ-4.

Проведен анализ возможных конструкций аппликатора для гипертермического нагрева тканей, при одновременном их облучении ионизирующей радиацией.
Наиболее удобным, для получения однородного гипертермического нагрева и совмещения его с лучевой терапией, оказался аппликатор на основе микрополосковых резонаторов с электродами прямоугольной формы, через который может проводиться ионизирующее облучение. Для нагрева участков тела, которые имеет форму близкую к цилиндрической (с радиусом кривизны 5 – 10 см), необходимо придавать апертуре аппликатора не только плоскую, но и радиальную форму, для чего аппликатор должен быть гибким. В связи с этим нами была исследована возможность создания гибких микрополосковых аппликаторов, способных обеспечить плотный контакт неплоских поверхностей. Исследования показали, что гибкие микрополосковые аппликаторы могут быть изготовлены на основе фольгированного фторопласта ФФ-4.
Существующее оборудование для одновременного воздействия внешней радиации и гипертермии на раковые опухоли, применяемое в одной из клиник США [11,12], требует сложных устройств, чтобы сочетать радиационные и гипертермические установки. Основными причинами этого положения являются слишком громоздкие размеры электромагнитных и ультразвуковых аппликаторов, применяемых для этих целей. Целью настоящей работы являлась разработка аппликаторов, которые исключали бы необходимость дополнительных устройств согласующих радиационную и гипертермическую аппаратуры, необходимые для одновременной радиации и гипертермии опухоли.
В качестве прототипов для разрабатываемых аппликаторов были выбраны успешно применяемые в клиниках контактные гибкие микрополосковые аппликаторы (КГМА, в английской транскрипции CFMA), работающие на частоте 434 МГЦ [14,16].
Однако эти аппликаторы не могут быть использованы для одновременного эффективного воздействия радиации и гипертермии на опухоль, когда оси облучений параллельны. Причиной этого являются металлические согласующие и питающие устройства, которые лежат в поле радиационного облучения и существенно поглощают и искажают ионизирующую радиацию.
Соответственно, одной из главных задач настоящей разработки была разработка новых питающих и согласующих цепей аппликаторов, которые не вносили бы существенного затухания гамма-лучей и могли обеспечивать согласование с облучающей антенной аппликатора, нагруженной на ткани с различными диэлектрическими свойствами.
В результате проведенных работ были разработаны микрополосковые (35 мк медная фольга) питающие и согласующие устройства (ПСУ), которые возбуждают лямбда/4 резонатор индуктивной антенны аппликатора с КСВн менее 1,3. Благодаря пренебрежимо малой толщине медной фольги, разработанные ПСУ вносят очень малое затухание ионизирующей радиации.
Возбуждение колебаний в лямбда/4–волновом резонаторе может производиться несимметричной полосковой линией передачи (волновое сопротивление – 50 Ом). Запитка полосковой линией резонатора осуществляется прямой врезкой полосковой линии в резонатор в определенной точке, которая находится экспериментально. Критерием оценки оптимальной точки запитки резонатора является уровень входного КСВН аппликатора порядка 1,2 – 1,4. На входе полосковая линия жестко соединена с миниатюрным СВЧ разъемом, вне поля ионизирующего излучения, и поэтому не вызывает искажения дозных полей.
Макетирование данных технических решений показало простоту и удобство конструкции антенны аппликатора. При этом запитывающее устройство работало без использования конструктивно сложных и трудоемких в настройке согласующих устройств, разработка которых поэтому оказалась не нужной.

Разработка клинических ЭМ аппликаторов для ОВРН, работающих на частоте 434 МГц.

Были разработаны 4 типа радиоустойчивых контактных гибких микрополосковых индуктивных аппликаторов КГМА-ОВРН (английская транскрипция CFMA-SRH): КГМА-ОВРН -2; -3; -4; -5, создающих нагрев опухоли при одновременном воздействии на нее радиации и гипертермии.
Конструкция разработанных аппликаторов, за исключением ключевого элемента ПСУ, близка к конструкции обычных аппликаторов КГМА: они имеют тот же интегрированный водяной болюс, отличаются малым весом (наиболее тяжелый КГМА-ОВРН-3 имеет массу менее 0,75 кг). Допустимая рабочая мощность аппликаторов для всех 4 типов достигает 250 Вт.

Внешний вид двух типов аппликаторов (КГМА-ОВРН-2 и КГМА-ОВРН-5) представлен на рис.5.

Рис. 5. Общий вид аппликаторов, позволяющих одновременные радиацию и нагрев опухоли.
Типы КГМА-ОВРН- 2 (вверху) и КГМА-ОВРН-5 (внизу).

Рис. 6 показывает схему антенны аппликатора. Здесь е1е2 – активные индуктивные электроды sh – экранный электрод, s – подложка микрополосковой линии, w– возбуждающая щель, sl – силиконовый слой рамы аппликатора, sc – короткое замыкание, формирующее четвертьволновый резонатор микрополосковой линии. Резонатор возбуждается питающей ПСУ. Излучение ЭМ СВЧ энергии осуществляется токами, возбуждаемыми на наружной поверхности электродов е1 и е2 щелью w.

Рис. 6. Схема антенны аппликатора КГМА-ОВРН:
а) поперечное сечение параллельное Е-компоненте электромагнитного поля;
б) излучающая плоскость; e1,2 – излучающие электроды; sh- экранный электрод; w- излучающая щель, sc -короткое замыкание, ml- микрополосковая линия, sl-силиконовый слой рамы аппликатора.

Поверхностное распределение относительного УПМ, создаваемое КГМА-ОВРН аппликаторами в мышечном фантоме, показаны на рис. 7,8,9,10.


Рис.7. Изо-линии относительной УПП в плоскости х, z на глубине 1 см от плоской поверхности фантома.
Аппликатор КГМА-ОВРН-2. ЗЭН = 100 см2

Рис. 8. Изо-линии относительной УПП в плоскости х, z на глубине 1 см от плоской поверхности фантома. Аппликатор КГМА-ОВРН-3. ЗЭН = 370 см2

Рис.9. Изо-линии относительной УПП в плоскости х, z на глубине 1 см от плоской поверхности фантома. Аппликатор КГМА-ОВРН-4. ЗЭН = 205 см2

Рис.10. Изо-линии относительной УПП в плоскости х, z на глубине 1 см от плоской поверхности фантома. Аппликатор КГМА-ОВРН-5. ЗЭН = 300 см2


Рис. 11а представляет распределение УПМ по глубине, создаваемое аппликатором КГМА-ОВРН-5 в плоском мышечном фантоме в плоскости y, z (см. рис. 6). Рис. 11б представляет эффект фокусировки электромагнитной энергии в мышечной ткани, возникающей вследствие огибания тем же аппликатором цилиндрического мышечного фантома. Как видно из сравнения этих двух рисунков, глубина проникновения (ГП) электромагнитной энергии в мышечную ткань, определяемая как 50 % УПМ-максимум, увеличивается более чем вдвое. Этот фокусирующий эффект является общим для всех индуктивных КГМА-ОВРН аппликаторов, хотя степень фокусировки зависит от размеров аппликатора.

Рис. 11. Аппликатор КГМА-ОВРН-5. Изо-линии УПМ в глубине фантома:
а) плоский фантом, глубина проникновения (ГП) 1,8 см (2,8 см от поверхности фантома);
б) овальный мышечный фантом, аппликатор охватывает фантом, радиус кривизны 10 см,
ГП = 4 см (5 см от поверхности фантома).

Характеристики поглощения аппликаторами КГМА-ОВРН ионизирующего облучения (см. ниже) позволяют гамма-лучам проникать через всю апертуру аппликатора с минимальным и однородным поглощением [3]. Общий вид аппликатора КГМА-ОВРН-5 показан на рис. 5.
Таблица 1 описывает рабочие характеристики всех 4 типов аппликаторов.

Таблица 1

тип КГМА

Апертура(A)
(cм)

ЗЭН*
(cм)
ЗЭН/A
отношение
Масса
(кг)
КГМА-ОВРН-2
14 x 15
9 x 13
0.56
0.300
КГМА-ОВРН-3
20 x 29
16 x 23
0.63
0.700
КГМА-ОВРН-4
19 x 20
15 x 16
0.63
0.450
КГМА-ОВРН-5
20 x 29
15 x 24
0.62
0.700

* - зона эффективного нагрева по поверхности

Рисунок 12 представляет типичное объемное распределение УПМ по апертуре аппликатора на примере КГМА-ОВРН-2.
Следует еще раз подчеркнуть, что гибкость аппликаторов позволяет огибать ими цилиндрические и полуцилиндрические части тела с радиусом кривизны больше 5 см, тем самым, обеспечивая достижение существенного эффекта фокусировки электромагнитной энергии.

Рис.12. 3-х мерное изображение распределения относительной УПП в плоском мышечном фантоме, создаваемое аппликатором КГМА-ОВРН-2.

Для всех типов аппликаторов изготовлены силиконовые болюсы водяного охлаждения поверхности кожного покрова с боковым вводом и выводом охлаждающей жидкости в болюс, для исключения попадания системы входных и выходных подсоединительных штуцеров и шлангов в зону лучевого воздействия на опухоль.

Теоретическая оценка влияния аппликаторов на характеристики радиационного воздействия.

Был проведен анализ ожидаемого распределения дозы ионизирующей радиации в биологической ткани, облучаемой через плотно прилегающий микрополосковый аппликатор. Для того, чтобы аппликаторы могли быть применены в клинике, необходимо, чтобы они не сдвигали максимум поглощенной дозы Dmax на кожный покров облучаемой ткани. Глубина dm расположения максимума Dmax зависит от длины свободного пробега электронов le в облучаемой ткани. Учитывая значение le в материалах, из которых состоит аппликатор, а также их толщину в направлении пучка фотонов, было показано, что основное влияние на величину dm оказывает толщина водяного слоя tw в болюсе аппликатора, покрывающего поверхность облучаемой и нагреваемой ткани. Чтобы избежать попадания максимума поглощенной дозы радиации Dmax на кожу, необходимо, чтобы толщина водяного слоя tw была или больше, или существенно меньше, чем величина свободного пробега le электронов в воде. Так, при энергии фотонов меньше 0,3 МэВ tw больше/равно 0,5 см, для гамма-излучения 137Cs и 60Co - не менее 1 см (см. таблицу 2)

Таблица 2

Eгамма, MeV
меньше/равно
0.1
0.3
0.5 – 1.3
2.0
3.0
10.0
le*), cm
меньше/равно
0.012
0.075
0.13 – 0.56
0.95
1.5
5.2
Safety water layer
thickness, cm
больше/равно
0.5
больше/равно
0.5
больше/равно
1.0
больше/равно
1.5
меньше/равно
0.5
or больше/равно
2.5
Any

Установлено, что рассчитанная допустимая толщина водяного слоя tw приемлема для контактных микрополосковых аппликаторов, работающих на частотах меньше/равно 434 МГц и традиционных источников 60Co.
Проведен расчет поглощения рентгеновского и гамма-излучения (энергия кванта 1,3 МэВ) конструктивными элементами аппликаторов с учетом их геометрических размеров и линейных коэффициентов поглощения материалов, из которых они изготовлены (медная фольга, тефлон, силиконовая резина, вода).
Результаты расчета приведены в таблице 3.

Таблица 3

µx
µy
d
thickness
Iat/Io*
1.25 MeV
10 MeV
1/cm
1/cm
1/cm
cm
X-rays**
гамма
-radiation

1.25 MeV

гамма
-radiation

10 MeV
Copper films
6.17
0.492
0.143
70*10-4
0.958
0.996
0.999
Fluoroplast
0.2
0.05
0.02
0.1
0.980
0.995
0.998
Silicon rubber frame
and bolus envelop
0.241
0.073
0.036
0.22
0.95
0.985
0.992
0.067
0.031
Water layer
0.175
0.062
0.024
0.5
0.914
0.969
0.988
1.0
0.826
0.939
0.976
1.5
-
0.911
0.967
Total
-
-
-
0.5 +
0.805
0.945
0.977
1.0 +
0.720
0.920
0.974
1.5 +
-
0.891
0.965

Ослабление ионизирующего излучения плоской микрополосковой СВЧ антенной аппликатора, состоящей из двух слоев медной фольги толщиной 35 мкм каждый и фторопластовой подложки толщиной не более 1 мм, не превышает 2% для энергии излучения 200 кэВ и 0,8% для энергии 1,3 МэВ. При этом ослабление, вносимое медными полосковыми электродами антенны, составляет 0,1% и 0,03% для фотонов с энергией 200 кэВ и 1,3 МэВ, соответственно.
Произведена оценка ослабления ионизирующего излучения, вносимого конструктивными элементами аппликатора из силиконовой резины (несущая рама и оболочка болюса). По проведенной оценке вносимое этими элементами аппликатора ослабление излучения не будет превышать величин 5% и 2% для энергии фотонов 200 кэВ и 1,3 МэВ, соответственно.
Основной вклад в суммарный коэффициент ослабления ионизирующего излучения аппликатором вносит слой охлаждающей кожный покров воды. При минимально допустимой толщине водяного слоя 5 мм ослабление им интенсивности ионизирующего излучения составляет до 8 % при энергии излучения 200 кэВ и до 3% при энергии излучения 1,3 МэВ. При наиболее вероятной толщине водяного слоя в 10 мм эти же величины составляют, соответственно, до 16% и до 6%.
Применение водяного болюса для охлаждения кожного покрова необходимо для любого типа аппликатора.
Ожидаемая расчетная максимально возможная величина суммарного ослабления ионизирующего излучения аппликаторами КГМА-ОВРН при оптимальной толщине водяного слоя составляет для излучения с энергией 200 кэВ примерно 25%, а для гамма-излучения (Е больше/равно 1МэВ) до 8%.
Следует отметить, что увеличение энергии ионизирующего излучения существенно уменьшает его ослабление аппликатором, что говорит о желательности применения в клиниках высокоэнергетической радиации для одновременного воздействия нагрева и ионизирующей радиации опухолей.

По результатам проведенных исследований сделан доклад на 22-й ежегодной конференции Европейского Общества Гипертермической Онкологии в г. Граце (Австрия) и опубликована статья в журнале Int. J. of Hyperthermia (Int. J. of Hyperthermia, v.22, pp. 343-352, 2006).

Проведение испытаний микрополосковых резонаторов и материалов антенны на радиационную стойкость.

Изготовлен микрополосковый резонатор из того же материала, из которого изготавливается антенна микрополоскового клинического аппликатора: двусторонне фольгированный медной фольгой фторопласт (тефлон). Толщина фторопласта 1 мм, толщина медной фольги – 35 мкм. После воздействия на резонатор поглощенной дозы 3500 Гр его резонансная частота изменилась на 0,3% (что не влияет на рабочие характеристики аппликатора), а входное КСВН осталось практически неизменным. Изменений механической прочности материала резонатора не обнаружено.

Определение радиационной стойкости аппликаторов КГМА-ОВРН

Изготовлены силиконовые болюсы и силиконовые рамы, которые использованы в аппликаторах, предназначенных для применения при одновременном воздействии на опухоль ионизирующего облучения и гипертермического нагрева. Проанализированы возможные методики их испытания на радиационную стойкость к воздействию высоких доз жесткого ионизирующего излучения. Установлено, что основными критериями этих испытаний должны быть сохранение формы и механических характеристик испытуемых образцов, в особенности сохранение гибкости и пластичности материала.
Проведено испытание на радиационную стойкость силиконовой резины, из которой изготовлены рама и оболочка болюса аппликаторов. После воздействия на силиконовую резину рамы аппликатора ионизирующего излучения с энергией 0,6 – 0,8 МэВ с дозой 34,5 кГр. изменений механических параметров силиконовой резины не было отмечено.
На экспериментальном аппликаторе (вместе с болюсом охлаждения) проведены испытания (совместно с РФЯЦ–ВНИИЭФ) на стойкость материалов аппликатора и изменение его характеристик к предельно допустимым лучевым факторам воздействия.
Испытания аппликатора CFMA-SRH-2 на радиационную стойкость показали, что доза 27 700 Гр оказалась предельно допустимой для фторопластовой подложки антенны аппликатора (протокол № 1). Исходя из этого был произведен расчет количества больных, которые могут быть пролечены одним аппликатором при одновременном использовании гипертермии и ионизирующего облучения. Расчет показал, что с одним экземпляром аппликатора может быть пролечено 360 больных (примерно 1800 процедур ОВРН).

Разработаны методики применения созданных аппликаторов в клинической практике.

4.1. Наладка аппаратуры для одновременного воздействия радиации и нагрева в эксперименте in vivo.

Проведено тестирование аппарата для создания локальной гипертермии, работающего на частоте 434 МГц (выходная мощность 0,1-18 Вт), применены сконструированные в рамках проекта новые радиорезистентные контактные миниатюрные аппликаторы размером 16х18 мм. Выполнены эксперименты по измерению температуры в различных точках опухоли (перевивная карцинома Герена крыс): под опухолью, в центре опухоли и на периферии, обращенной к аппликатору.
Отработаны режимы эксплуатации генератора (434 МГц) и новых аппликаторов, получено распределение температуры в опухоли, полностью удовлетворяющее условиям эксперимента: под ложем опухоли – 43,5°-44,0°С, в центре опухоли – 43,9°-44,3°С, на поверхности, обращенной к аппликатору, - 44,4°- 44.8°С. Комплекс аппаратуры прост в управлении, надежен в эксплуатации и пригоден для работы с лабораторными животными.


4.2. Отработка методологии одновременного облучения и локальной гипертермии и определения противоопухолевой эффективности воздействия в опытах с перевивными опухолями грызунов.

Проведенные эксперименты показали удовлетворительную совместимость гипертермического аппарата с источниками излучения. Животные нормально переносили процедуру, осложнений не было.


4.3.: Определение противоопухолевой эффективности одновременного облучения и локальной гипертермии в режиме однократного и многократного фракционированного воздействия в опытах с перевивными опухолями грызунов


Полученные результаты представлены в Таблицах 1,2.

Таблица 1. Терморадиотерапия (рентгеновское излучение) крыс с карциномой Герена (ВЗРО) – время задержки роста опухоли, ИЗ – излеченные крысы, РК – реакция кожи по шкале Fowler

Воздействие
ВЗРО (дни)
ИЗ (%)
РК (баллы)
10 Гр
10
5
2
15 Гр
18
10
2,5
10 Гр, через 1,5 час ГТ (43°С, 45 мин)
15
0
3
15 Гр, через 1,5 час ГТ (43°С, 45 мин)
22
15
4,5
6 Гр, одновременно ГТ (43°С, 45 мин)*
18
15
2,5
9 Гр, одновременно ГТ (43°С, 45 мин)*
25
20
4

* - дозы облучения составили 10 и 15 Гр, но из-за поглощения излучения аппликатором, реальные дозы составили 6 и 9 Гр, соответственно.

Таблица 2. Терморадиотерапия (гамма-излучение) крыс с карциномой Герена (ВЗРО) – время задержки роста опухоли, ТРО – торможение роста опухоли, ИЗ – излеченные крысы, РК – реакция кожи по шкале Fowler
Воздействие
ВЗРО (дни)
ПР (%)
ИЗ (баллы)
15 Гр
20
0
0
20 Гр
28
0
0
15 Гр, через 1 час ГТ (43°С, 45 мин)
22
50
40
20 Гр, через 1 час ГТ (43°С, 45 мин)
34
60
50
15 Гр, одновременно ГТ (43°С, 45 мин)*
27
60
50
20 Гр, одновременно ГТ (43°С, 45 мин)*
32
70
70

4.4. Определение противоопухолевой эффективности одновременного облучения и локальной гипертермии в различных температурных, временных и дозовых режимах.

Результаты показали, что применение гипертермии в режиме 41°С (60 мин) в обеих схемах сочетания с рентгеновским облучением показало менее выраженный радио-сенсибилизирующий и, как результат, противоопухолевый эффект, чем при 43°С (Табл. 3).

Таблица 3. Терморадиотерапия (рентгеновское излучение) крыс с карциномой Герена (ВЗРО) – время задержки роста опухоли, ИЗ – излеченные крысы, РК – реакция кожи по шкале Fowler

Воздействие
ВЗРО (дни)
ИЗ (%)
РК (баллы)
10 Гр
10
5
2
15 Гр
18
10
2,5
5 Гр, через 1,5 час ГТ (41°С, 45 мин)
8
0
1,5
10 Гр, через 1,5 час ГТ (41°С, 45 мин)
12,5
0
2,5
6 Гр, одновременно ГТ (41°С, 45 мин)*
10
0
1,5
9 Гр, одновременно ГТ (41°С, 45 мин)*
15
0
2,5

• - дозы облучения составили 10 и 15 Гр, но из-за поглощения излучения аппликатором, реальные дозы составили 6 и 9 Гр, соответственно.

Полученные результаты показали, что нагрев опухоли при температуре 41°С обладает менее выраженным радиосенсибилизирующим режимом, чем при 43°С. Признано в настоящее время, что гипертермия на уровне 43°С обладает как сенсибилизрующим, так и прямым противоопухолувым эффектами. Следует также учесть, что при температуре 41°С больше вероятность получения так называемых «недогретых» участков опухоли, в которых может затем стимулироваться пролиферация клеток.

4.5. Изучение повреждающего действия облучения при его одновременном применении с локальной гипертермией на ДНК перевивных опухолевых клеток (одно - и двухнитевые разрывы ДНК), в т.ч. с помощью 31Р и 1Н ЯМР спектроскопии.

Проведены эксперименты по выяснению некоторых механизмов действия облучения в сочетании с гипертермией на опухолевую ткань с помощью ЯМР спектроскопии. После облучения опухоли в дозах 5 и 10 Гр через 24 и 48 час наблюдались незначительные и непостоянные изменения сигналов 31Р ЯМР спектров. После облучения в дозе 15 Гр через 48 час наблюдалось снижение отношения PME/Pi в опухоли на 27% с одновременным увеличением в эти же сроки соотношений Pi/бетаNTP и PME/бетаNTP в 2,5 и 3,3 раза по сравнению с исходными уровнями. Это свидетельствует о том, что облучение в этой дозе вызывает увеличение гипоксической радиобиологической фракции в опухоли и падение уровня ее биоэнергетического статуса. Установлено также, что соотношение PME/PDE возрастает в опухолевой ткани в среднем в 2,0 раза через 48 час после облучения в дозе 15 Гр.
При исследовании образцов перхлорных экстрактов опухоли, подвергшейся воздействию по «одновременной» схеме, было выявлено усиление эффекта «чистого» облучения. Так, изменения показателей увеличения гипоксической радиобиологической фракции, PME/Pi, Pi/бетаNTP и PME/бетаNTP были более выражены и наблюдались уже через 24 и 48 час даже после облучении в дозе 10 Гр.
Определение соотношения Pi/NTP после применения «последовательной» и «одновременной» схем облучения в дозе 20 Гр и гипертермии указало на более выраженное подавление биоэнергетического статуса опухоли, в частности на 60 и 74%, соответственно
С помощью 1Н ЯМР спектроскопии, позволяющей определить уровень холина, который считается маркером опухолевой прогрессии и значительно повышен в опухоли, установлено, что уровень холина через 24 и 48 час после облучения опухоли в дозе 5 и 10 Гр изменялся незначительно по сравнению с контролем. Через 48 час после облучения опухоли в дозе 15 и 20 Гр он снизился в 1,7 и 1,5 раз, соответственно.
Для оценки эффективности применения сочетанных воздействий, а именно: облучения в дозе 20 Гр и гипертермии, примененной спустя 1,5 часа, и одновременного применения облучения в дозе 20 Гр и гипертермии, применили такой показатель, как Cho/Cr который считается надежным показателем эффективности проведенного лечения. В течение первых 48 час после обоих воздействий это соотношение снижалось в несколько раз, а затем начинало возрастать, достигая почти исходного уровня к 96 часу. Динамика была более выражена после одновременного облучении в дозе 20 Гр с гипертермией, что свидетельствует о большей эффективности совместного воздействия.
С целью выявления повреждений ДНК опухолевых клеток при применении облучения и локальной гипертермии определяли скорость раскручивания двойной цепи ДНК флюорометрическим методом Birnbоim и Jevcak, который является правомочным для оценки количества однонитевых разрывов ДНК. Установлено, что через 24 часа после облучения в дозе 10 Гр и гипертермии, примененной спустя 1,5 часа, относительное число однонитевых разрывов ДНК (ОР-ДНК) в опухолевых клетках превышает таковое после одного лишь облучения в дозе 10 Гр в 1,5 раза. Относительное число ОР-ДНК после одновременного применения облучения в дозе 10 Гр и гипертермии было больше в 1,7 раза по сравнению с таковым после “последовательной” схемы. Установлено также, что относительное число ОР-ДНК после одновременного применения облучения в дозах 15 Гр и 20 Гр и гипертермии было больше в 1,9 и 2,25 раза, соответственно.
Известно, что после облучения клетки способны быстро репарировать поврежденные участки ДНК. Примененный метод дает возможность проследить и этот процесс. Было выявлено, что после одновременного применения облучения в дозе 20 Гр и гипертермии величина дельтаD (относительное количество поврежденной ДНК) снижалась не так быстро, как после последовательного применения облучения в дозе 20 Гр и гипертермии, что свидетельствует о менее быстром восстановлении повреждений.
Полученные результаты четко указали на более выраженное повреждающее действие одновременного применения облучения и гипертермии на ДНК опухолевых клеток, что, вероятно, может быть одной из причин более значительного противоопухолевого действия данного сочетания.

4.6. Определение реакции окружающих опухоль нормальных тканей на одновременное применение облучения и локальной гипертермии.

Получены следующие результаты, представленные в Таблицах 4,5.

Таблица 4. Реакция кожи при рентгеновском облучении опухоли в самостоятельном или комбинированном режимах (крысы с карциномой Герена, оценка реакции кожи по шкале Fowler)

Воздействие
РК (баллы)
10 Гр
2
15 Гр
2,5
20 Гр
3,5
5 Гр, через 1,5 час ГТ (43°С, 45 мин)
3
15 Гр, через 1,5 час ГТ (43°С, 45 мин)
4,5
6 Гр, одновременно ГТ (43°С, 45 мин)*
2,5
9 Гр, одновременно ГТ (43°С, 45 мин)*
4
12 Гр, одновременно ГТ (43°С, 45 мин)*
5,5
* - дозы облучения составили 10, 15 и 20 Гр, но из-за поглощения излучения аппликатором, реальные дозы составили 6, 9 и 12 Гр, соответственно.

Таблица 5. Реакция кожи при гамма-облучении опухоли в самостоятельном или комбинированном режимах (крысы с карциномой Герена, оценка реакции кожи по шкале Fowler)

Воздействие
РК (баллы)
15 Гр
3,0
20 Гр
4,5
15 Гр, через 1,5 час ГТ (43°С, 45 мин)
4,0
20 Гр, через 1,5 час ГТ (43°С, 45 мин)
5,0
15 Гр, одновременно ГТ (43°С, 45 мин)
5,0
20 Гр, одновременно ГТ (43°С, 45 мин)
6,0

Полученные результаты указали на усиление реакции кожи над опухолью при одновременном применении облучения в дозе 20 Гр и локальной гипертермии.
Проведен также опыт по определению изменений биоэнергетического статуса мышечной ткани, окружающей опухоль, при одновременном воздействии облучения (рентгеновское излучение) и локальной гипертермии (Таблица 6).

Таблица 6. Метаболические отношения в мышце, окружающей опухоль (карцинома Герена), через 24 час после воздействия (31Р ЯМР спектроскопия перхлорного экстракта ткани)

отношение
контрольl
10 Гр
20 Гр
10 Гр, через
1,5 ч ГТ
9 Гр,
одновременно ГТ
PME/Pi
0,87±0,08
0,82±0,19
0,78±0,11
0,68±0,05
0,56±0,09
Pi/NTP
1,16±0,7
1,22±0,15
1,28±0,9
1,35±0,9
1,39±0,12

Полученные результаты показали, что биоэнергетический статус мышцы, окружающей облученную опухоль, практически не изменялся после облучения, не было существенных изменений при последовательном применении облучения и гипертермии. В то же время эти изменения были более выражены при одновременном применении облучения и гипертермии. Эти данные указывают на определенное подавление биоэнергетического статуса в мышце, окружающей опухоль, при одновременном применении облучения и нагрева. Но эффект одновременного воздействия не был повреждающим для мышцы, что показывало восстановление определяемых отношений через 48 час.

4.7. Оценка терапевтического выигрыша при одновременном применении облучения и локальной гипертермии в зависимости от температуры, времени, дозы и подготовка рекомендаций для клинической апробации метода.

Полученные результаты представлены в Таблицах 7,8.

Taблица 7. Эффективность гамма-облучения в сочетании с локальной гипертермией (43°C, 60 min)

Воздействие
ВЗРО (дни)
ИК (%)
15 Гр, через 1,5 ч гипертермия
22
40
20 Гр, через 1.5 ч гипертермия
34
50
15 Гр, одновременно гипертермия
27
50
20 Гр, одновременно гипертермия
32
70
Taблица 8. Коэффициент термального усиления (КТУ) и фактор терапевтического выигрыша (ФТВ), вычисленные на основании результатов экспериментов с применением гамма-облучения и локальной гипертермии
Воздействие
КТУ (опухоль)
КТУ (кожа)
ФТВ
Облучение + гипертермия
(последовательно)
1.5
1,2
1.25
Облучение + гипертермия
(одновременно)
1.4-1.6
1.3
1.2

 

4. Заключение

В результате проведенных в ФГУП «НПП «Исток» работ полностью выполнены:

  • Задача1 Рабочего плана Проекта 2221 «Разработка микроволновых гипертермических аппликаторов для радиобиологических исследований (на частоту 2450 МГц) и для клинических применений (на частоту 434 МГц), допускающих одновременно эффективный нагрев и невозмущенное облучение опухоли высокоэнергетической ионизирующей радиацией высокой интенсивности»
  • Задача 4 «Биомедицинская оценка реакции перевивных опухолей на одновременное применение облучения и локальной микроволновой гипертермии in vivo, с целью выработки рекомендаций по дальнейшим испытаниям метода ОВРН в клинике».
  • Разработаны микрополосковые аппликаторы для радиобиологических исследований особенностей одновременного воздействия радиации и нагрева (ОВРН) на перевивные опухоли грызунов, в том числе, не предусмотренный Планом работ миниатюрный аппликатор [24th Annual Meeting of ESHO-2007, Book of Abstracts, pp.96-97, Prague, Czech Republic, June 14-16, 2007], работающий на частоте 434МГц и не имеющий аналогов в нашей стране и за рубежом. Разработанные аппликаторы были успешно применены при радиобиологических исследованиях [24th Annual Meeting of ESHO-2007, Book of Abstracts, pp.96-97, Prague, Czech Republic, June 56-57, 2007].
  • Разработана серия контактных гибких микрополосковых аппликаторов (КГМА-ОВРН, в английской транскрипции CFMA-SRH), с различными размерами апертуры, работающих на частоте 434 МГц и допускающих эффективное облучение опухоли ионизирующей радиацией сквозь аппликатор. Исследованы характеристики областей нагрева, создаваемых ЭМ полем, излучаемым аппликаторами. Исследована стойкость аппликаторов к воздействию жёсткой ионизирующей радиации. Установлено экспериментально, что аппликаторы выдерживают без потери работоспособности дозу радиации до 27кГр. Это обеспечивает возможность облучения одним экземпляром аппликатора до 360 больных (примерно 1800 процедур ОВРН).
  • Разработанные аппликаторы, совместно с ранее разработанными установками Яхта-4 или их аналогами, позволяют проводить процедуру ОВРН с любыми радиационными установками, имеющимися в клинике, без каких бы то ни было дополнительных приспособлений
  • Одновременное применение облучения и локальной гипертермии технически осуществимо за счет нового радиорезистентного микроволнового аппликатора.
  • Одновременное применение облучения и локальной гипертермии позволяет увеличить фактор изменения дозы облучения и фактор терапевтического выигрыша.
    Можно рекомендовать новый миниатюрный контактный микроаппликатор для применения при одновременном облучении и локальной микроволновой гипертермии в биомедицинских экспериментах.
    Метод одновременного облучения и локальной микроволновой гипертермии с применением клинического варианта упомянутого выше аппликатора может быть рекомендован для 1-й фазы клинических испытаний.

Результатом работ, проведенных в НПП «Исток» по Проекту МНТЦ 2221, явилось создание аппаратурного обеспечения нового перспективного метода в лечении онкологических заболеваний – метода Одновременного Воздействия Радиации и Нагрева на опухоли.

 

Приложение 1: Перечень опубликованных докладов и отчетов (с рефератами)
COMPUTATIONAL EVALUATION OF CHANGES IN IONIZING RADIATION DOSE DISTRIBUTION IN TISSUES CAUSED BY EM APPLICATORS WHEN EXTERNAL RADIATION AND HYPERTHERMIA ACT SIMULTANEOUSLY

Gelvich*1, E.A., Klimanov *2, V.A., Kramer-Ageev*2, E.A., Mazokhin*1, V.N.

1. State Research and Production Co., “Istok”, Fryazino, Russia
2. Moscow Engineering Physics Institute (MEPhI), Moscow, Russia

Abstract
The presented theoretical study investigates the influence of CFMA-like electromagnetic microstrip applicators (MA’s) on ionizing radiation intensity and depth radiation dose distribution (DRDD) in irradiated tissues which are tightly covered with a MA. It is shown that at relatively low photon energy (< 200 keV) the MA does not affect noticeable the profile of the DRDD curve and does not lead to skin overdosing. Nevertheless, it significantly (up to 20 – 30%) decreases the low energy ionizing radiation intensity. At high energy photons (> 1 MeV), on the contrary, the decrease of radiation intensity, caused by the MA, is small (3 – 8%), but the profile of the DRDD curve, calculated by means of the Monte-Carlo method, is significantly affected: the radiation dose maximum is shifted to the skin, resulting in possible skin overdosing. There is performed a comparison of calculated MA parameters with published parameters of EM horn and US applicators now in use for external simultaneous radiation and hyperthermia (ESRH) procedures. The MA provides the minor ionizing radiation absorption. Due to it and owing to their conformability with the tissue surface the MA’s would not require any additional means or devices to be used for ESRH treatment procedures with any common ionizing radiation equipment. The necessity of development means for decreasing the time of radiation equipment occupation during ESRH procedures is pointed out.

Приложение 2: Перечень презентаций на конференциях и совещаниях (с рефератами)

EVALUATION OF IONIZING RADIATION DOSE DISTRIBUTION CHANGES IN TISSUES PRODUCED BY EM APPLICATORS WHEN RADIATION AND HYPERTHERMIA ACT SIMULTANEOUSLY

Gelvich*1, E.A., Klimanov *2, V.A., Kramer-Ageev*2, E.A., Mazokhin*1,V.N.

1. State Research and Production Co., “Istok”, Fryazino, Russia.
2. Moscow Engineering Physics Institute (MEPhI), Moscow, Russia.

Purpose
The simultaneous radiation and hyperthetmia (SRH) treatment for malignant tissues, providing the maximum value of hyperthermia thermal enhancement ratio (TER) of radiotherapy efficacy, is recently a subject of intensive investigations conducted by clinicists, biologists, and physicists [1,2,3,4,5,6 et al.]. One of the problems includes the development of hyperthermic applicators suited for SRH treatments: they must introduce the least perturbance of ionizing radiation intensity and dose distribution in the external irradiated tissue volume, being at the same time simple and convenient in use. In what follows, there are presented results of an investigation aimed to evaluate the mentioned parameters of microstrip applicators, destined for external SRH. The area of their applications in SRH clinical treatments is also discussied.
Materials and methods
As a prototype for investigations there was chosen a typical sample of microstrip applicators: a Contact Flexible Microstrip Applicator. It is a layerd structure which consists of two microstrip copper film electrodes with a fluoroplast substrate between them, a silicon rubber frame and bolus, filled with deionized water.
The X and гамма - rays absorption characteristics of the microstrip applicator and its elements are evaluated for three energy levels of the ionizing radiation: 150 keV (X-rays) and 1.25 MeV and 10 MeV gamma- radiation accordingly to the micro - values of the materials, the applicator is composed of, and the thickness of each item. Besides, it was taken into account that the energy spectrum of X-rays includes a significant amount of photons with energies less then 150 keV. Thus, the average X-rays photon energy was taken as 80 keV.
Calculations, aimed to study the changes in dose depth distribution in a water phantom, produced by the heterogeneous CFMA applicator placed on the irradiated surface of the water phantom, were done by means of a modernized version of the EGS-Nova program and the BEAM 98 program utilizing the Monte-Carlo methods. Bremsstrahlung beams of the accelerator Clinac-2100c (6 MV and 18MV), so as monoenergetic beams with 1.25 MeV were studied in three geometries: a) point collimated source (PCS) – air –water phantom (WPh); b) PCS – air – CFMA like applicator – WPh; c) PCS – air – equivalent “water” layer (EWL) with a density of 1.158g/cm2 and a thickness equal to that of the applicator – WPh. The density of the EWL was determined from the condition of equality of the radiological thicknesses of EWL and the CFMA. In the case “c” the error in calculated dose depth distribution due to the absorption and scattering of the ionizing radiation by the microstrip applicator is shown to be < 1.5 %. The sizes of the air gap and the PCS collimation angle were taken typical ones for irradiation on medical accelerators.
Results of the accomplished calculations are shortly summarized in tables 1 and 2.
Discussion and conclusion
Inasmuch as the low energy (< 250 keV) X-rays radiation provide always the maximum radiation dose at the surface of the irradiated tissue volume, the microstrip applicator presence at the skin does not change the type of dose depth distribution. But it decrease significantly the intensity of X-rays radiations in the tissue up to 22 – 29% (see table 1). Thus, to reach the prescribed radiation dose in the tumour the time of radiation exposure or its initial intensity must be correspondingly increased. A quite another situation arise with the high energy X and gamma-radiation: the microstrip applicator does not decrease significantly the radiation intensity (2 – 10% in dependence of the photon energy, see table 1), but drastically change the depth dose distribution of the radiation in the vicinity of the skin. Thus, for a 1.25 MeV beam the presence of a CFMA-like applicator at the skin leads to a 35 % and for a 6 MV bremsstrahlung beam to a 70% skin overdosing (see table 2). An analogues situation arise for a 18 MV bremsstrahlung beam.

Accomplished investigations lead to following inferences:
1) the main parameter of microstrip applicators affecting the ionizing radiation when placed on the skin, is the water layer thickness in the water bolus;
2) disposing of a microstrip applicator in the radiation field on the skin leads to a significant intensity attenuation of low energy beams (X-rays), and to moderate attenuation of high energy X and gamma-rays (> 1.25 MeV);
3) the same disposal of the microsstrip applicator does not change the profile of dose depth distribution of low energy X-rays and significantly affect the dose depth distribution in the vicinity of the skin of high energy X and gamma-rays leading to skin overdosing ;
4) to use the CFMA-like applicators in simultaneous X-rays low energy radiation and hyperthermia treatments the exposure time of radiation must be increased by about 20 – 30%;
5) the high energy gamma-radiation demands in the same condition a rotating gamma-source to avoid skin overheating.

Table 1. Ionizing radiation intensity absorption produced by each element and
of the microstrip applicator CFMA-SRH prototype as a whole

microX
microY
d thickness
Iat/Io*
1/cm
1/cm
cm
x-rays**

gamma-radiation
1.25 MeV

gamma-radiation
10 MeV
Copper films
6.17
0.492
70*10-4
0.999
0.999
0.999
Fluoroplast
0.2
0.05
0.1
0.98
0.995
0.998
Silicon rubber frameand bolus envelop
0.241
0.073
0.22
0.948
0.985
0.992
0.067
Water layer
0.175
0.062
1.0
0.839
0.939
0.976
1.5
0.769
0.911
0.967
Total
-
-
1.0
0.778
0.920
0.974
1.5
0.712
0.891
0.965

* Iat – attenuated radiation intensity, Io – primary radiation intensity, ** Emax=150keV, Eav=80 keV.

Table 2. Dose distributions in a water phantom for different geometries, field size 10x10 cm2, and SSD=85cm (E=1.25MeV) and 100cm (E=6MV), 10-14 [ Gy•cm2]

Depth, cm
Eo=1.25 MeV
Eo=6.0 MV
Geometry -a
Geometry-b
Geometry-c
Geometry -a
Geometry-b
Geometry-c
0.15
4.09
8.01
7.94
2.53
6.96
6.93
0.40
7.67
7.87
7.85
4.72
6.90
6.83
0.65
8.01
7.76
7.77
5.93
6.83
6.72
1.15
7.86
7.54
7.55
6.71
6.72
6.61
2.15
7.74
7.24
7.24
6.71
6.44
6.52
3.15
7.45
6.84
6.83
6.42
6.17
6.22
4.15
7.18
6.41
6.43
6.14
5.87
5.89
7.15
6.06
5.61
5.61
5.51
5.22
5.24
10.15
4.76
4.40
4.35
4.55
4.28
4.31
15.15
3.36
3.10
3.09
3.43
3.23
3.23
20.15
2.37
2.17
2.16
2.61
2.44
2.45

The investigations are supported by ISTC grant, project 2221.

References:
1. Horsman, M.R., et al., 1995, ESHO-95, Abstracts, Oxford, Sept. 1995,
2. Moros, E.G., et al., 1995, IJH, v.11, No.1,
3. Myerson, R.J., et al., 1999, IJH, v.15, p.251-266
4. Straube, W.L., et al., 2001, v.17, No.1,
5. Gelvich, E.A., 1998, ESHO-98, Abstract, Nancy, France, Sept., 1998,
6. Kramer-Ageev, E.A., et al., 2003, ECHO-2003, Abstract Munich, June, 2003
Oral presentation, Topic 9

CFMA-LIKE APPLICATORS ALLOWING HEATING OF THE TUMOR SIMULTANEOUSLY WITH ITS EXTERNAL RADIATION

Mazokhin, V.N., Gelvich, E.A.
State Research and Production Corporation "Istok", Fryazino, 141190, Russia

Purpose
The employed now equipment for simultaneous external radiation and hyperthermia (SERH) treatment for cancer requires complicated matching devices to combine the radiation and hy¬perthermia installations [1]. The main reasons for this situation are the rather bulky EM and US applicators. The aim of this work is the development of applicators which would exclude the necessity of additional devices to match the radiation and hyperthermia equipment.

Materials and Methods
The successfully employed Contact Flexible Microstrip Applicators (CFMA) operating at the frequency of 434 MHz [2] were chosen as a prototype for the desired applicator. The main development task consisted in the design of new microstrip launching and matching circuits which would not introduce noticeably attenuation of y-rays and could be matched with the irradiating microstrip antenna being loaded upon tissues with different dielectric properties. Relative SAR characteristics of the developed applicators were measured by means of a miniature dipole antenna at the depth of 1cm in a liquid muscle phantom (saline solution of 0.6%) poured in a plexy-glass tank with dimensions (45x30x12)cm3.

Results
There were developed four types of radio-resistant contact flexible microstrip applicators: CFMA-SRH-2, -3, -4, -5. They are suited for simultaneous radiation and hyperthermia, whereas their design is analogous to that of common CFMA types: all of them have an inte¬grated water bolus, the weight of the largest of them (CFMA-SRH-3) is less than 0.750 kg, the allowable operating microwave power for all four applicator types is up to 250 W. Ab¬sorption characteristics of the CFMA-SRH applicators allow the y-rays penetrate the whole applicator aperture with a minor and uniform attenuation [3]. The table below describes the operating characteristics of the applicators, and Figs. 1 and 2 present, for example, the relative SAR distribution over the apertures of applicators CFMA-SRH-2 and 5. The suppleness of the applicators allow their bending over cylindrical or semi cylindrical parts of the human body, thus providing the possibility of achieving a noticeable focusing effect.

Parameters of inductive CFMA-SRH applicators operating at the frequency of 434 MHz.

CFMA
applicator type
Aperture
size(AS), (cm)
EFS
(cm)
EFS to AS
ratio
Weight
(kg)
SRH-2
14x15
9x13
0.56
0.300
SRH-3
20x29
16x23
0.63
0.700
SRH-4
19x20
15x16
0.63
0.450
SRH-5
20x29
15x24
0.62
0.700

Conclusion
There are developed four types of effective contact flexible microstrip applicators allowing y-rays pass through the applicator with negligible intensity losses. Thus, they are applicable for simultaneous radiation and hyperthermia treatments. It is important that they offer the main advantageous features of the common CFMA applicators: light weight (0.3--0.75kg), flexibil¬ity, good matching with the heated tissues, rather high SAR distribution homogeneity, and a wide range of EFS sizes (100-400)cm2.

References:
1. Moros, E.G., et al., 1995, IJH,v.l 1,11-26
2. Gelvich, E.A., Mazokhin, V.N., IEEE Trans.BME, 2002, v.49, 1015-23
3. Gelvich, E.A., Kramer-Ageyev, E.A., et al., This Meeting.
Supported by ISTC grant, Project 2221


EXPERIMENTAL EVALUATION OF RADIATION INTENSITY VARIATIONS CAUSED BY CFMA-LIKE EM APPLICATORS

Gelvich*2, E.A., Kramer-Ageev*1, E.A., Mazokhin*2, V.N., Mogilenets*1, N.N.

1. Moscow Engineering Physics Institute (MEPhI), Moscow, Russia
2. State Research and Production Corporation "Istok", Fryazino, Russia

Introduction
The highest thermal enhancement ratio (TER) of ionizing radiation efficacy, produced by hy-perthermia, occurs when radiation and hyperthermia (HT) act simultaneously (further on -Simultaneous Radiation and Hyperthermia - SRH). The external SRH (ESRH) clinical trials have been pioneered in USA in 1992 [1]. They confirmed the clinical feasibility and efficacy of ESRH. Nevertheless, there remain many problems which need further investigations and development to make this-treatment modality clinically significant. Among them is the prob¬lem of development of convenient for operation and suited to ESRH hyperthermic EM applicators. We suggested using for this purpose CFMA-like microstrip devices. In our previous study [2] we investigated theoretically the influence of CFMA-like applicators (MA's) on ionizing radiation intensity at the surface of irradiated tissues. It was shown that, if the irradi¬ated tissues are tightly covered with a MA, then at relatively low photon energy (<200 keV) the MA does significantly decrease the low energy ionizing radiation intensity (up to 20-35%), whereas at high energy photons (> 1 MeV) the decrease of radiation intensity, caused by the MA, must not exceed (2-10%) depending on the photon energy.

The purpose of the study, described below, was to Check the theoretically obtained results experimentally.

Materials and Methods
As a subject for investigations, there was chosen a sample from a series of CFMA-SRH microstrip EM applicators especially designed to minimize absorption of the ionizing radiation [3]. Its aperture was equal 190x190 cm2. Measurements of the applicator's attenuation coeffi-cient were done in three varieties of the applicator configurations: a"dry" applicator (without water in the water bolus); the same applicator with a 1cm thick water layer in the bolus, and with a 2cm thick water layer. Beyond this, analogues measurements were accomplished apart with the silicon applicator frame with the water bolus. As a, source of X-rays there was used Co60 (E=1.25 MeV), the main source of y-rays in Russian clinics Since in some„chnics are used X-ray installations as yet, the same measurements were done with an X-ray source with an accelerating voltage of 147.5 kV and a beam current, of 2mA.The low energy photons of the X-rays were filtered out by a 6mm thick aluminum -plate. Thus, the estimated effective energy of the rays beyond the filter was 52.keV.
The Co60 y-source was placed in a Pb well with walls 10 cm high and 5 cm thick. The well was covered with a thin (3mm thick) veneer plate. The CFMA-SRH applicator or its silicon frame with a silicon bolus was placed on the veneer plate. The dosimeter of y-rays was located above the tested item at a distance of 5 cm. The X-rays dose rate was measured by means of an ionization chamber, which was located on a laboratory table in a Pb well to eliminate the reflected irradiation. The tested item was placed on the veneer plate over the well. The center of the Roentgen tube anode was located at a distance of 0.5m above the tested applicator (or bolus).

Results of the measurements are presented in Tables 1 and 2. The condition "Applicator" differs from the condition "Silicon frame and water bolus" in that the "Applicator" contains an additional element - the irradiating microwave antenna.
As it follows from Table 1, adding of the antenna does not introduce a noticeably additional attenuation of the y-rays. Attenuation of the y-radiation dose produced by the applicator as a whole does not exceed 7% when the water layer in the bolus is 1cm thick and 12% when the water layer thickness is 2cm.

Table 1. Attenuation coefficients of the applicator as a whole and of the silicon frame and water bolus. Co60 gamma-rays
Conditions
Applicator
Silicon bolus1*
Without water
1.03 ±1.3%
1.01 ±1.2%
Water layer 1 cm
1.07 ±1.6%
1.05 ±1.5%
Water layer 2cm
1.12.±1.7%
1.125±1.6%
1* Silicon frame and water bolus

Table 2. Attenuation coefficients of the applicator as a whole and of the silicon frame and water bolus. X-rays, Uanode= 147.5 kV; Ueff= 52kV

Conditions
Applicator
Silicon bolus1*
Without water
1.40 ±1.4%
1.38 ±1.4%
Water layer 1 cm
1.74 ±2%
1.68 ±2%
Water layer 2cm
2.00 ± 7%
1.76 ±7%
1* Silicon frame and water bolus

Attenuation of the X-rays by the CFMA-SRH applicator are characterized with attenuation coefficients (AC) shown in Table2. Apart of the high value of AC, there is evident the in-creasing influence of the water layer. Unlike the previous measurements with y-rays, there is a significant difference between the AC values of the "Applicator" and "Silicon bolus" meas-urements with the water layer. We assume that this effect is due to the position of the X-ray source above the water bolus whereas the metallic antenna was under the water layer. Thus, the antenna additionally absorbed the scattered by the water layer low energy photons.

Conclusion
The measured values of the attenuation coefficients of the CFMA-SRH applicator for y-rays of Co60 does not Exceed 1.07 with a 1cm thick water layer in the bolus and 1.12 with a 2cm water layer and coincide in the limits of the experimental error with the calculated value in [2]. In case of the X-ray irradiation there is a discrepancy between the calculated and experi-mentally measured values of about 20%. The reason for this effect can be the mentioned above additional absorption of low energy scattered photons arising due to the structure of the experimental installation. This subject would be examined further.

Referfences:
1. Moros,E.G., et al., 1995, IJH, v.ll, No.l; 2.Gelvich,E.A.,Klimanov,V.A.,et al., 200f>, ESHO-2005, Abstracts, Graz, June-2005; 3. Mazokhin, V.N., et al., at this ESHO Meeting.
Supported by lSTC grant, Project 2221

BIOMEDICAL EVALUATION OF THE SIMULTANEOUS APPLICATION OF RADIATION AND LOCAL HYPERTHERMIA INDUCED BY NEW MICROSTRIP APPLICATOR OPERATING AT 434 MHZ: PRELIMINARY RESULTS

Osinsky S.* 1, Bubnovskaya L.*1, Kovelskaya A.*1, Mazokhin V.*2, Gelvich E.*2

1 Inst. exp. Pathol. Oncol. Radiobiol., NASU, Kiev, Ukraine
2 State Res. Product. Co., "Istok", Fryazino, Russia

Purpose
To evaluate the tumor response to simultaneous application of radiation (RT) and local hyper-thermia (LHT) applied with a new microstrip applicator in experiments in vivo.

Materials & Methods
Female rats (strain IEPOR bred, with a body weight of 175-200g) bearing subcutaneous Guerin carcinoma were used. Tumors were transplanted into the right flank Animals were kept in Makrolon cages bedded with dust free wood granulate, and had free access to a stan¬dard diet and tap water. All experiments had been approved by the regional animal ethics committee. A treatment was initiated when the tumors were approximately 1.0-1.2 m3 in volume (day 7-8 after tumor transplantation).
LHT was administered using a new device with special designed microstrip applicator (19x16 mm) operating at 434 MHz. Tumor temperature was measured by means of semiconductor thermoprobes (0.7 mm diameter). Hyperthermic treatment was as a single (43°C, 60 min). Irradiation was carried out using a 190 kV (current 10 mA, HLV = 0.5 mm Cu + 1.0 mm Al) X-ray machine (RUM-17, Russia). The dose rate was 1.23 Gy/min. Total doses of RT were 5,10 and 15 Gy. Tumors were treated in a single exposure. RT was commenced on the 15th min of LHT (temperature under tumor 43°C as usually). The antitumor effect of TRT will be evaluated by means of the following criterias: inhibition of tumor growth (ITG, %); the number of tumor complete regression (CR, %); the number of cured rats [(the number of animals with tumor complete regression without recur¬rence over 120 days after regression (%)]. The bioenergetic status of tumor was assessed by 31P NMR spectroscopy (NMS), tumor choline-containing substances were registered using 1H NMRS. Correlation between the parameters were evaluated by Spearman-rho coefficient or c/z/-squared test. Differences between values were assessed by Mann-Whitney test. Statistical significance was considered if PO.05.

Results
The required tumor temperature (43°C) was reached rather quickly (10-15 min) and main-tained on the same level during 1-1.5 h with minimal deviations (±0.3°C) in a case of using the new applicator. The combined RT and LHT treatment was feasible, any kind of serious complications were not registered. It was obtained only that the combined treatment (LHT+RT, 10 Gy) resulted in the skin response in one-third of animals (moderate erythema) and in 10% of animals - severe erythema, radiation alone (10 Gy) did not resulted in any skin reaction.

It was found increases in Pi and decreases in ATP and PDE levels radiation with a dose of 15 Gy (24 and 48 h after RT). Radiation (5, 10 and 15 Gy) combined with LHT resulted in the more strength effect on tumor metabolism.

The evaluation of antitumor efficacy of the simultaneous application of RT and LHT has been performed in the two experimental groups: 1) LHT (43°C, 45 min), RT was started on the 15th min of heating (5 Gy or 10 Gy, as a single fraction). 2) RT (5 Gy or 10 Gy) 1.5 hr before heating (43°C, 45 min). It was shown that the value of ITG and the number of CR were the same after application of RT (5 Gy) combined with LHT in simultaneous regime and after RT (10 Gy) supplemented with LHT in consequent regime. The number of cured rats was increased by a factor of 1.5 in group "RT + simultaneous LHT" in comparison with such in group "RT + consequent LHT" for both radiation doses. Simultaneous radiation and heat gave tumor thermal enhancement ratio of approximately 1.7-2.0.

Conclusion
A new system for LHT is feasible and convenient for exploitation in the experimental studies; the simultaneous application of RT and LHT provided by means of a new HT system resulted in an improved tumor response: the inhibition of tumor bioenergetic status was found to be more profoundly, the increase of the numbers of tumor complete response and cured rats were observed, the enhancement of skin response to radiation was not registered under simultane¬ous using of RT and heating. The evaluation of tumor responses to RT using in other doses in combination with simultanenous LHT to assess the therapeutic gain factor is under investigation.

Acknowledgement

This study is supported by the ISTC grant, project 2221.


MINIATURE MICROWAVE EM APPLICATORS FOR HEATING MALIGNANT TUMORS OF RODENTS

Mazokhin V.N., Gelvich E.A.*

FSUE RPC “Istok”, 141190, Fryazino, Moscow region, Russia

Heating of malignant tumors of rodents is a necessary and commonly used method of experimental studies of hyperthermia (HT) influence on the efficiency of radio- and chemotherapy treatments for malignant diseases in different combinations of the active agents and environmental conditions. As a rule, HT heating is produced by means of emerging the limb of the rodent in a heat water bath, whereas HT procedures in clinics are dominantly administered by EM or US heating. To eliminate this discrepancy, a miniature EM applicator, capable to heat the rodents’ tumors locally, was warranted to be developed. The principle ideologies of the capacity type CFMA applicator [1] and the inductive type applicator with a radiating loop perpendicular to the heated area [2] were taken as key points of the design. Both variants – the capacity and the inductive types – were investigated.
The capacity type applicator antenna, exciting the electrical component of the heating microwave EM field in the heated tissue, consists of two miniature coplanar active electrodes formed by means of photo-lithography technique on one side of a 1.5 mm thick two-side copper-foiled Fluoroplast substrate. Capacities between the two active electrodes, connected by a microstrip inductance, and a shield-electrode on the opposite side of the substrate compose a resonant circuit. To adjust this resonator at the operating frequency chip capacitors are used. The mini-applicators are manufactured with an aperture diameter 12 mm at frequencies of 434MHz or 915MHz. Their overall dimensions are 14 mm in diameter and 5 mm in height. The maximum permissible input microwave power is 5 W. This power is enough to heat the rodents’ tumors to temperatures up to 50°C.
The inductive applicators, exciting in the heated tissues the magnetic component of the heating EM field, are developed from the same two-side copper-foiled Fluoroplast substrate. They are parallelepipeds made from this material 1.5 mm thick. The two-side copper foils are short-circuited at one side of the parallelepiped thus forming an inductive loop perpendicular to the surface of the heated tissue volume. To form a microwave resonator, chip capacitors shunt the loop at the side opposite to the short-circuited side of the parallelepiped. The perpendicular to the heated surface position of the loop ensures homogeneous heating of the heated area without hot spots. Inductive mini-applicators were designed and manufactured with two aperture dimensions – (10x12)mm2 and (16x18)mm2. The height dimension of the mini-applicators is 6mm. The maximum permissible input microwave power is 5W.
The miniature dimension of the applicators being comparable with the dimensions of the sensor antenna does not allow measurements of the induced EM field distribution in tissue phantoms. Thus thermal testing of the developed applicators was performed at a piece of liver. Temperature measurements were accomplished by means of needle-like thermo-sensors. With an input microwave power of 1.5W there were achieved coagulation temperatures in a volume about 1cm3. The developed inductive mini-applicators with both aperture sizes are successful used in hyperthermia studies on rodents.
Besides, both types of the developed applicators – capacitive and inductive - provide the possibility of heating the rodent tumor simultaneously with radio- and chemotherapy.

References:
1. E.A.Gelvich, V.N.Mazokhin, 2002, IEEE Transactions onBME, v.49, #9, pp. 1015-1023
2. V.N.Mazokhin, D.N.Kolmakov, N.A.Lucheyov et al., 1999, Int. J. Hyperthermia, v.15, #4, pp.309-329


BIOMEDICAL EVALUATION OF THE SIMULTANEOUS EXTERNAL RADIATION AND HYPERTHERMIA INDUCED BY A MINIATURE EM APPLICATOR (434 MHz)

Osinsky S.*.1 Bubnovskaya L.,*1 Sergienko T.,*1 Mazokhin V.,*2GelvichE.*2

1 Inst. exp. Pathol. Oncol. Radiobiol., NASU, Kiev, Ukraine,
2State Res. Product. Co., "Istok", Fryazino, Russia.

Purpose
to evaluate the anttumor efficacy of simultaneous application of radiation (RT) and local hyperthermia (LHT) applied with a radio-resistant miniature contact microstrip applicator (MCMA), operating at the frequency of 434 MHz.

Materials and methods
Female rats (strain IEPOR bred, with a body weight of 220-250g) bearing subcutaneous Guerin carcinoma were used. Tumors were transplanted into the right flank All experiments had been approved by the regional animal ethics committee. Treatments were performed when tumors reached a volume of 0.7-0.9 cm3. LHT was administered using a new radio¬resistant contact microstrip applicator MCMA, operating at the frequency of 434 MHz (Istok Ltd., Russia). Tumor temperature (°T) was measured by means of semiconductor thermo-probes (0.7 mm diameter). One hyperthermic session per treatment was conducted (43°C, 45 min). Irradiation was carried out using a y-rays (^Co unit, ROCUS-AM, Russia). The dose rate was 0.83 Gy/min. The total doses of RT were 15 Gy and 20 Gy as a single exposure. RT was commenced on the 15th min of LHT (°T under the tumor 43°C, usually). The antitumor effect of TRT was evaluated by means of standard criterias. The bioenergetic status of tumor was assessed by 31P NMR spectroscopy, tumor choline-containing substances were registered using XH NMR. Each treatment group have 3-5 animals, experiments were repeated 2 times. Statistical methods included t-tests and correlation analysis.

Results
The combined RT and LHT treatment was feasible, any kind of serious complications were not registered. It was shown the significant deterioration of tumor bioenergetic under radiation that was accompanied by increase of hypoxic fraction in the tumor. Application of HT in combination with radiation enhances these effects, especially in "simultaneous" group. Cho/Cr ratio was decreased after radiation and not returned to the initial level after 24 and 48 h, thus indicating the significant damage of tumor cells as well as inhibition of their restoration after combined treatment.

Table. Combined treatment of Guerin carcinoma bearing rats (TGD - tumor growth delay, CR - cured rats, SR - skin response, Fowler scoring)

Treatment
TGD (day)
CR (%)
SR (scores)
15 Gy
20
0
3.0
20 Gy
28
0
4.5
15 Gy, in 1.0 h HT (43°C, 45 min)
22
40
4.0
20 Gy, in 1.0 h HT (43°C, 45 min)
34
50
5.0
15 Gy, simultaneously HT (43°C, 45 min)
27
50
5.0
20 Gy, simultaneously HT (43°C, 45 min)
32
70
6.0

Above mentioned data have shown that LHT combined with RT both in "sequential" and, especially, "simultaneous" regimes displays significant radiosensitizing effect. TER was cal-culated as 1.3 for the "simultaneous" schedule. At the same time, TGF value was obtained as 1.2 under these conditions due to the increase of the skin response to radiation simultane¬ously combined with LHT.

Conclusion
1) Simultaneous EM LHT and RT is feasible and leads to an increase of TER and TGF, though further investigations are warranted.
2) Obtained results allow recommend the new miniature contact microstrip applicator (MCMA) for the exploitation in the simultaneous application of radiation and local mi-crowave hyperthermia in biomedical HT experiments.

Acknowledgement
This study is supported by the ISTC grant, project 2221.


Приложение 3:

Подана заявка на патент «Излучатель СВЧ-энергии для нагрева тканей человека». Регистрационный номер 2006120271/14(022017)

 

Приложение 4

РОССИЙСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ЯДЕРНЫЙ ЦЕНТР
ВСЕРОССИЙСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ФИЗИКИ
(ФГУП РФЯЦ-ВНИИЭФ)

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УНИТАРНОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ
«НПП «ИСТОК»
(ФГУП «НПП «ИСТОК»)

 

Проект МНТЦ #2221

Комплексные исследования эффекта усиления терморадиотерапии опухолей одновременным воздействием ионизирующего излучения и гипертермии, и разработка аппаратуры нового поколения

 


Протокол
проведения испытаний макета аппликатора на радиационную стойкость

 

Руководитель проекта от ВНИИЭФ
Д.Н. Шадрин

Руководитель проекта от ФГУП «НПП «Исток»
В.Н. Мазохин

 


САРОВ 2007


В качестве макета аппликатора для радиационных испытаний был выбран полный функциональный аналог аппликатора, состоящий из излучающей микрополосковой резонансной антенны аппликатора, встроенной в корпус силиконового болюса для водяного охлаждения кожного покрова больного.
Излучающая микрополосковая резонансная антенна аппликатора для ЭМ гипертермии размером 150x160 мм x мм, изготовлена из двухстороннего фольгированного фторопласта ФФ-4. Толщина медной фольги – 35 мкм, толщина фторопластовой подложки – 1.5 мм.
Облучение макета проводили ускоренными электронами на линейном резонансном ускорителе электронов ВНИИЭФ ЛУ10-20. Схема проведения испытаний показана на рисунке 1. Частота повторения импульсов F = 100 Гц, напряжение развертки 7 В, частота импульсов развертки 7 Гц.
Спектр ускоренных электронов ЛУ10-20 имеет граничную энергию 9 МэВ, средняя энергия при этом составляет 5 МэВ. Для улучшения однородности дозового поля был добавлен фильтр из алюминия суммарной толщиной 4 мм, что привело к смягчению спектра ускоренных электронов. Измеренный методом поглощающих фильтров спектр ускоренных электронов в точке расположения облучаемого макета приведен на рисунке 2. Из рисунка видно, что граничная энергия спектра понизилась до 5 Мэв. Средняя энергия электронов в пучке составила 2.9 МэВ.
Измерения поглощенной дозы на поверхности макета измеряли детекторами поглощенной дозы фотонного и электронного излучений на основе поликарбоната с феназиновым красителем ДПД(Ф)-1/15, свидетельство №441/3012 выдано Центром метрологии ионизирующих излучений государственным предприятием «ВНИИФТРИ». В каждой точке использовали 3 детектора, герметично упакованных в пакетик из бумаги, ламинированной полиэтиленом.
Относительная предельная погрешность измерения поглощенной дозы электронного излучения с помощью указанных детекторов составляет ?15% при доверительной вероятности P=0.95.
Измерение оптической плотности пленок проводили на спектрофотометре «GENESYS™-6» производства фирмы Thermo Spectronic, USA.
Перед испытаниями были измерены пространственные характеристики поля облучения в 9 точках. Схема расположения детекторов показана на рисунке 3. Результаты измерений неоднородности дозового поля приведены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты измерений однородности поля

№ детектора
<Di>, кГр
<Di> – <Dср>, кГр
Неоднородность поля, %
1
5.88
0.29
4.8%
2
6.02
0.15
2.4%
3
6.08
0.10
1.6%
4
6.24
-0.07
-1.1%
5
6.34
-0.17
-2.8%
6
6.20
-0.03
-0.5%
7
6.20
-0.03
-0.5%
8
6.50
-0.33
-5.4%
9
6.08
0.09
1.5%
<Dср>=6.17

Неоднородность поля облучения определяли по формуле:

где

<Di> – поглощенная доза в i-м детекторе, усредненная по 3 пленкам.
<Dср>– средняя поглощенная доза в поле облучения, усредненная по всем детекторам.

В рабочих испытаниях однородность поля контролировалось в каждом опыте в 5 точках: в углах поля и в центре, на рисунке 3 это соответствует детекторам с номерами 1, 3, 5, 7, 9.
Результаты измерений приведены в таблице 2. Из таблицы видно, что неоднородность дозы по площади во всех случаях не превышала 6.7%.

Таблица 2 Результаты дозовых измерений в рабочих испытаниях

Дата
Поглощенная доза
<Dср>, Гр
Неоднородность поля,
%
Накопленная доза,
Гр
Длительность облучения, с
Мощность дозы, Гр/с
09.11.2006
6100
0.7
6100
520
12
18.12.2006
6700
3.1
12800
512
13
05.02.2007
2800
6.7
15600
228
12
15.02.2007
6000
2.2
21600
443
14
26.02.2007
6100
1.5
27700
540
11

Рисунок 1 Схема проведения испытаний на ускорителе ЛУ10-20

Рисунок 2 Спектр ускоренных электронов ЛУ10-20

Рисунок 3 Схема расположения детекторов

В связи с тем, что лучевая терапия ионизирующим облучением проводится сквозь аппликатор с силиконовым водяным болюсом необходимо исследовать его предельные возможности к разрушению и недопустимым изменениям характеристик.
Так как аппликаторы изготовлены на основе 2-х стороннего фольгированного фторопласта ФФ-4, толщиной 1,5 мм, они обладают уникальной возможностью механического радиального изгиба, при этом в зависимости от радиуса изгиба происходит фокусировка электромагнитного поля в биологических тканях. Поэтому контролем качества аппликатора является его эластичность (гибкость).
Контроль характеристик аппликатора проводился измерением уровня согласования аппликатора с помощью панорамного измерителя КСВн Р2-73 и измерением размеров зон излучения аппликатора зондовым методом на специальном стенде.
Высокоомный измерительный зонд с полупроводниковым детектором (датчиком поля) перемещается в исследуемой зоне облучения, расположенной перед испытываемой антенной-аппликатором внутри жидкого имитатора биообъекта. При этом регистрируются координаты зонда относительно аппликатора и сигнал от зонда. Величина сигнала, воспринимаемая миниатюрным электрическим диполем зонда, пропорциональна квадрату компоненты E напряженности электрического поля СВЧ, параллельной диполю. Для аппликатора с линейной поляризацией достаточно измерять только одну, доминирующую, компоненту электрического поля. Контур зоны облучения аппликаторов (по уровню 3 дБ от максимального значения квадрата доминирующей компоненты электромагнитного поля, создаваемого аппликатором) определяется путем регистрации координат точек, в которых сигнал от зонда (датчика поля), равен половинному уровню сигнала в максимуме зоны облучения аппликатора, при постоянной величине излучаемой аппликатором СВЧ мощности.
Для проведения измерения зон излучения собрана установка измерения распределения поля аппликатора, схема которой показана на рис.4.

1. Генератор СВЧ Г4-76А; 2. Ответвитель однонаправленный;
3. Ваттметр М3-45; 4. Датчик поля РеМ3.043.007;
5. Кронштейн (держатель датчика поля); 6.Подвижная планка;
7. Цифровой вольтметр; 8. Ванна; 9. Имитатор биообъекта
( 0,9 % раствора соли NaCl); 10. Исследуемый аппликатор
Рис. 4. Блок схема измерений распределения электрической составляющей СВЧ ЭМ поля, создаваемого аппликатором в фантоме биообъекта

Контроль характеристик аппликаторов проводился поэтапно до и после каждой поглощенной дозы (см. табл.2). Механические характеристики аппликаторов до последнего сеанса облучения оставались неизменными. Фторопластовая подложка антенны после неоднократных радиальных изгибов радиусом до 5 см из плоского состояния оставалась по-прежнему эластичной. Однако суммарная поглощенная доза 27 700 Гр оказалась предельно допустимой для фторопластовой подложки антенн аппликатора. При радиальном изгибе аппликатора в подложке появились мелкие трещины, которые говорят о нарушении целостности фторопластовой подложки, поэтому были остановлены работы по продолжению лучевого воздействия на аппликатор.
Измерения уровня согласования и размеров зон излучения аппликатора показали, что суммарная поглощенная доза 27 700 Гр не изменила характеристик аппликатора, а это говорит о том, что электрофизические характеристики материалов, из которых изготовлен аппликатор не изменились (рис.5, 6).
Суммарная поглощенная доза 27 700 Гр не вызвали каких либо изменений в силиконе и не повлияли на эластичность резины и ее механические свойства.

Из вышесказанного можно оценить срок службы одного аппликатора при одновременном воздействии на опухоли ионизирующего облучения и гипертермии. Если взять за основу, что максимальная суммарная доза облучения для одного больного не превышает 60 Гр, то с одним аппликатором можно пролечить не менее 360 больных. В зависимости от методик сочетанного воздействия, суммарных доз облучения и использования только одного аппликатора (из 4-х возможных) можно сделать вывод, что срок службы аппликатора составляет не менее 1 года.

Рис. 5. Кривая согласования аппликатора, нагруженного на жидкостной имитатор биообъекта.

Рис. 6. Зона излучения аппликатора, измеренная в жидкостном имитаторе биообъекта.

 



Copyrigt © 2004 ISTOK corp. All rights reserved. Revised 12/02/2013 E-mail: yachta@istokmw.ru