Сеанс общей ЭМ-гипертермии на установке "Яхта-5"  г.Минск

Локальная гипертермия как способ повышения эффективности лечения опухолей в последние 20 лет стала общепризнанным и довольно широко распространенным адьювантным методом химио- и/или лучевого лечения резистентных форм новообразований. Несмотря на расхождение в режимах и методиках использования гипертермии и лучевой терапии, применение гипертермии позволяет повысить эффективность лечения опухолей в 1,5-2 раза. В этой связи некоторые специалисты в области гипертермии (Page S., 1993) предлагают рассматривать ее в качестве четвертого метода лечения опухолей (наряду с хирургическим, лучевым и химиотерапевтическим). Вместе с тем, самостоятельное использование гипертермии в лечении рака весьма ограничено, но в сочетании с другими видами терапии, особенно с лучевым методом, существенно повышает частоту местного излечения от опухоли, особенно при резистентных и местно-распространенных формах новообразований.

Высокая эффективность гипертермии как адьюванта лучевого метода лечения обусловлена несколькими обстоятельствами:

По данным Kelleher D.K., Vaupel P.W., (1995) при гипертермическом воздействии в опухолевой ткани происходят сложные патофизиологические процессы: изменение кровотока, оксигенации, метаболического и энергетического статуса. При этом в опухолях человека имеет место выраженная гетерогенность скорости кровотока, изменение которого при нагреве непредсказуемы и зависят от пространственного расположения и времени. Усиление кровотока в некоторых случаях может приводить к повышенному рассеиванию тепла, обусловливая недостижимость терапевтических значений температуры. Оксигенация опухоли проявляет тенденцию к отражению изменений кровотока во время гипертермии и может увеличиваться после нагрева. Это одинаково характерно и для экспериментальных опухолей, и для опухолей человека, по крайней мере, при умеренной гипертермии. Отмечены существенные изменения концентрации глюкозы в опухолях при гипертермии, которые обусловлены, по-видимому, изменениями кровотока и развитием интерстициального отека. Количество лактата увеличивается при гипертермии в результате активации гликолиза.
Уровень рН опухолей (как внутриклеточный, так и внеклеточный) снижается при выраженной гипертермии с последующим восстановлением, которое зависит от тепловой дозы. Биоэнергетический статус опухоли ухудшается при ГТ, что доказывается снижением концентраций АТФ и фосфокреатинина и увеличением содержания неорганического фосфата. Гидролиз АТФ приводит к накоплению пуриновых катаболитов гипоксантина, ксантина и мочевой кислоты с образованием ионов водорода, которые способствуют ацидозу, вызванному нагревом. Образование высокореакционноспособных кислородных радикалов может усиливать цитотоксичность, индуцированную нагревом.
Таким образом, иная зависимость термочувствительности клеток от фазы клеточного цикла и отсутствие кислородного эффекта делает гипертермию наилучшим адъювантом лучевой терапии.

Существенное значение для использования гипертермии в практике термолучевой терапии имеет феномен индуцированной термотолерантности. Он был открыт при изучении репарации тепловых повреждений методом фракционированного воздействия, подобно тому, как изучают при действии ионизирующей радиации восстановление сублетальных радиационных повреждений. Было обнаружено, что расщепление однократного гипертермического воздействия (на клетки или ткани) на две фракции приводит к ослаблению их суммарного эффекта, а с увеличением интервала между фракциями репарируется все большая часть индуцированных тепловых повреждений. Полупериод восстановления сублетальных тепловых повреждений (СТП) для клеток кожи мышей составляет примерно 3 часа. Тот же порядок величины характерен и для многих клеток млекопитающих in vitro и in vivo. Через 12-24 часа после первого нагревания вслед за полной репарацией СТП развивается состояние повышенной резистентности к теплу (так называемая индуцированная термотолерантность), причем на максимуме развития термотолерантности чувствительность к гипертермии снижается в 2-4 раза и более, т.е. эквивалентна снижению "эффективной" тепловой дозы на 1-2°С. Максимум индуцированной толерантности после первого малоповреждающего действия гипертермии (43°С, 30 минут) наблюдается в течение 1-2 суток после воздействия гипертермии, ее интенсивность и проявление во времени зависит от дозы тепла, обусловившей термотолерантность.
Исследованиями показано, что при переходе от слабых к более сильным "дозам тепла" в неповреждающем диапазоне величина максимума термотолерантности растет, а затем при увеличении тепловой дозы и переходе к повреждающим дозам величина этого максимума начинает уменьшаться. Таким образом, существует определенное оптимальное значение "дозы тепла", при которой достигается наибольшее развитие свойств индуцированной термотолерантности.
Чтобы не учитывать в схеме термолучевого лечения дополнительного эффекта термотолерантности опухоли, индуцированной предыдущей фракцией, рекомендуют проводить сеансы гипертермии не чаще 1-2 раз в неделю, т.е. иметь достаточный временной интервал между фракциями гипертермии, в течение которого этот эффект может полностью элиминироваться. Однако, как показывает клинические исследование, с увеличением разовой дозы облучения при ТЛТ увеличивается ФИД не только для опухоли, но и для нормальной ткани, что значительно повышает частоту и интенсивность развития как ранних лучевых реакций, так и поздних лучевых повреждений. С другой
стороны, в эксперименте установлено, что при нагревании в терапевтическом режиме, т.е. при температуре >42°С, термотолератность в тканях, в том числе и в опухолевых, не развивается. Это обстоятельство позволяет подбирать любые режимы термолучевой терапии опухолей, не опасаясь развития термотолерантности.

Анализ результатов применения термолучевой терапии опухолей различных локализаций свидетельствует о том, что включение локальной электромагнитной гипертермии в курс лучевой терапии не повышает метастазирование злокачественных новообразований. Это подтверждается и клиническими наблюдениями в различных онкорадиологических центрах в нашей стране, где этот метод активно используется уже более двух десятилетий. Также следует отметить, что начиная с IV международного симпозиума по клинической гипертермии (Hyperthermic Oncology. 4th International Symposium, Aarhus, Denmark, 1984), в отличие от трех предыдущих симпозиумов, этот вопрос специально не обсуждался.

Анализ экспериментальных данных свидетельствует, что гипертермия в умеренном режиме (41-42°С) обладает в основном радиосенсибилизирующим эффектом, тогда как при дальнейшем повышении температуры нагревания выше 42°С начинает превалировать прямое повреждающее действие. Поэтому для получения терапевтического выигрыша оптимальным температурным режимом является 41,5 - 42°С - 40-80 минут. Кроме того, оптимальным сочетанием гипертермии и облучения является нагревание опухоли в режиме мелкого дробления дозы облучения или гиперфракционирования. Это нашло подтверждения в клинических исследованиях. Так, например, при проведении гипертермии с крупными (5-6 Гр) или даже средними фракциями облучения (4 Гр) мы наряду с усилением эффекта на опухоль наблюдали развитие выраженных ранних и поздних лучевых реакций и повреждений. В то же время, проведение термолучевой терапии с традиционным дроблением СОД радиации или при суперфракционированном облучении имело место в основном усиление эффекта на опухоль, а со стороны нормальных тканей выраженных изменении не наблюдали.
В целом ТЛТ для больных с исследованными локализациями опухолей статистически достоверно повышала их выживаемость на 20-50%. Этот показатель во многом зависил от спооба гипертермии, используемых гипертермических аппаратов, типа аппликаторов.

Комплекс экспериментальных и клинических исследований позволил создать оптимальные на сегодняшний день схемы ТЛТ и ТХТ опухолей:

1. Лучевая терапия может проводиться как после, так и до гипертермии с интервалами времени от 10-15 минут до 2-4 часов в зависимости от характеристики опухоли и температурно-экспозиционного режима нагревания:

2. Выход на гипертермический режим (>42°С) при введении химиопрепаратов во время нагревания должен осуществляться не ранее истечения времени полувыведения (T1/2) из плазмы крови используемого препарата.

3. Для снижения интенсивности и частоты развития лучевых реакций и поздних лучевых повреждений нормальных тканей возможно использование следующих подходов:


В целом полученные данные как в эксперименте, так и в клинике, позволяют считать, что гипертермия является одним из мощных адьювантов лучевой терапии и может широко использоваться в онкорадиологической клинике для лечения местно-распространенных и рецидивных форм опухолей.